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本文系统评价了 P - 糖蛋白（P-gp）调节剂对药物药代动力学的影响。通过对 151 项临床研究分析，发现多数 P-gp 抑制剂和诱导剂对药物暴露影响有限。同时探讨了与细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）的相互作用，为临床合理用药提供参考。
1. 引言
P - 糖蛋白（P-gp）是一种重要的外排转运泵，在药物转运中发挥关键作用。它广泛表达于小肠、肝脏、肾脏等多种器官以及血 - 脑屏障、血 - 睾屏障和胎盘等血 - 组织屏障 。P-gp 抑制剂可增强药物吸收、减少代谢和消除，从而增加药物暴露；而 P-gp 诱导剂则会降低药物浓度 。
P-gp 抑制剂的作用机制包括竞争性抑制、非竞争性抑制和阻断 ATP 水解 。此外，P-gp 抑制剂和诱导剂常同时影响细胞色素 P450（CYP）3A4 的活性，这是因为它们具有相似的理化性质或共享调节途径 。
基于 P-gp 转运体对药物暴露的重要影响，国际转运体联盟（ITC）、美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）发布了相关指南，推荐使用地高辛、达比加群和非索非那定作为 P-gp 探针药物 。然而，目前仍缺乏按人体暴露变化幅度分类的 P-gp 抑制剂和诱导剂的详尽列表，本系统评价旨在填补这一空白。
2. 材料和方法
2.1 检索策略和选择标准
本系统评价遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南 。检索了 PubMed、
EMBASE.com和 Cochrane 对照试验中央注册库（Wiley），检索词包括 “dabigatran”“digoxin”“fexofenadine”“P-glycoprotein” 等相关词汇，并结合了 “P-gp”“ABCB1” 等同义词 。排除动物研究和会议摘要，无日期和语言限制。
纳入标准为：体内研究且包含健康志愿者；使用达比加群、地高辛或非索非那定作为底物研究探针药物的抑制或诱导潜力；报告相关结果指标 。排除临床前研究、人体体外实验、动物数据和重复发表的文献。
2.2 选择过程
一名研究人员基于标题和摘要进行初步筛选，随后两名研究人员独立对全文进行筛选，如有分歧则讨论至达成共识。
2.3 定性评估
两名研究人员根据研究设计选择合适的工具评估研究质量。对于非随机和横断面研究，使用非随机研究的偏倚风险（ROBINS-I）工具；对于随机研究，使用 Cochrane 协作网的偏倚风险 2 工具（RoB 2.0） 。同时，使用 ClinPK 清单评估药代动力学数据报告的透明度和完整性，并对清单进行了适应性调整。
2.4 数据提取和合成
使用 Microsoft Excel 整理临床研究相关信息，包括研究类型、日期、持续时间、底物和相互作用分子的名称及剂量、相互作用类型、AUCR 变化百分比等 。AUCR（area under the concentration curve ratio）代表几何平均比（AUCR=AUCtreatment/AUCcontrol），根据文献中报告的从时间零到无穷大的 AUC（AUC0?∞）或稳态下给药间隔的 AUC（AUC0?τ）计算 。
2.5 数据分析和临床分类
根据 FDA 的药物相互作用（DDI）标准，基于 AUCR 对抑制或诱导水平进行分类 。药物分类为：弱 P-gp 抑制剂（AUCR 为≥1.5 至 <2.0）、中度 P-gp 抑制剂（AUCR 为> 2.0 至 < 5.0）、强效 P-gp 抑制剂（AUCR 为≥5.0）；弱 P-gp 诱导剂（AUCR 为≤0.80 至 > 0.50）、中度 P-gp 诱导剂（AUCR 为≤0.50 至 > 0.20）、强效 P-gp 诱导剂（AUCR 为≤0.20） 。同时，根据 FDA 和 EMA 在每种药物专论中提供的信息，将药物对 CYP3A4 的影响也分为强效、中度和弱抑制剂或诱导剂三个级别 。
3. 结果
共检索到 1794 篇文章，去除重复后筛选 1246 条记录，排除 978 条不符合标准的记录，最终纳入 151 项研究 。
定性评估显示，151 项临床药代动力学研究的报告透明度较高，但研究标题和研究局限性描述方面存在不足 。
根据 FDA 标准，49 个 AUCR 值（23.7%）被归类为 P-gp 抑制剂，102 个（49.3%）未被归类为 P-gp 抑制剂 。在 P-gp 抑制剂中，21.2% 被归类为中度抑制剂，仅有 1 个被归类为强效抑制剂 。对于 P-gp 诱导剂，没有药物使 AUCR 降低至 0.20 或更低，9 个 AUCR 值中度降低至 0.50 - 0.20 之间，大多数（58.9%）的最大 AUCR 为 0.80 。
一些物质如利福平、利托那韦、圣约翰草、达芦那韦 / 考比司他和达芦那韦 / 利托那韦表现出时间依赖性的调节作用 。利福平最初作为 P-gp 抑制剂增加地高辛和达比加群的 AUCR 值，但多次给药后，其诱导作用使 AUCR 值降低 。非索非那定在多次给药后表现出持续抑制作用，但与利福平错开给药时，利福平的诱导作用占主导，导致 AUCR 值降低 。
在受 CYP3A4 影响的组中，抑制剂和诱导剂的 AUCR≥2.0 或≤0.5 的比例分别为 38.0% 和 18.4%，而在不受 CYP3A4 影响的组中，该比例分别为 2.8% 和 11.1% 。
4. 讨论
本研究是首次系统评价，全面列出了涉及健康志愿者的临床试验中研究的所有 P-gp 抑制剂和诱导剂，并根据 AUCR 对这些相互作用物进行分类 。
研究发现，大多数 P-gp 抑制剂和诱导剂对药物暴露的影响有限。多数 P-gp 抑制剂在人体研究中仅为弱相互作用或无相互作用，仅少数同时抑制 P-gp 和 CYP3A4 的化合物的 AUCR 大于 5.0 。在 P-gp 诱导方面，单独的 P-gp 诱导剂没有使 AUCR 降低至 0.20 以下，只有两种化合物被归类为中度诱导剂，其余多数没有诱导特性 。
利福平是一个特殊案例，其作用取决于给药时间和背景，可表现为强抑制剂或诱导剂 。本研究采用 FDA 指南的分类方法，对于同时抑制或诱导 P-gp 和 CYP3A4 的化合物，更细致的三级分类系统能更准确地量化相互作用潜力 。基于研究结果，建议使用 AUCR≤0.50 表示显著（中度至重度）P-gp 诱导，AUCR>0.50 表示轻度 P-gp 诱导 。
从临床角度看，单独的 P-gp 抑制剂对 P-gp 底物暴露的影响较小，但当 P-gp 和 CYP3A4 同时参与时，风险显著增加，尤其是 CYP3A4 调节作用较强时 。药物相互作用的临床相关性不仅取决于相互作用的大小，还取决于药代动力学决定因素、患者特异性变量和遗传多态性等因素 。
本研究存在局限性，仅纳入了使用达比加群、地高辛和非索非那定的临床研究，且一些公认的 P-gp 抑制剂未被纳入，主要是因为缺乏在健康志愿者中的研究或使用了 FDA 指南不认可的底物 。
总之，本系统评价为量化 P-gp 相互作用提供了重要依据，基于临床试验评估的相互作用潜力分类有助于指导更安全的联合用药实践。
