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为明确 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中不确定潜能克隆性造血（CHIP）的流行程度、临床意义及风险分层价值，研究人员对 101 例 STEMI 患者进行全外显子测序并随访超 120 个月。结果显示 CHIP 在患者中普遍存在且与不良结局相关，该研究有助于优化临床管理策略。
在人体的血液系统中，有一种神奇的现象 —— 克隆性造血（Clonal hematopoiesis，CH）。它指的是在没有血液系统癌症的人群中，携带特定驱动突变的血细胞发生扩增 。随着年龄增长，这种现象越发常见，在 70 岁以上健康老人里，10 - 30% 都存在这种情况，被称为不确定潜能克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）。CHIP 可不只是血液里的 “小插曲”，它与心血管疾病紧密相连，像缺血性中风、冠心病等都和它有关。
ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是一种严重的心血管疾病，多由动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成，导致冠状动脉急性闭塞引起。炎症在其中扮演着重要角色，不仅影响斑块的稳定性，还会加重心肌缺血再灌注损伤。此前研究发现，CHIP 可能在心肌梗死损伤期间及之后的炎症反应中发挥关键作用，但以往针对 DNMT3A 和 TET2 基因的靶向测序存在局限性，无法全面了解 CHIP 相关基因的影响。
为了更深入地探究 CHIP 在 STEMI 中的奥秘，来自高雄长庚纪念医院、长庚大学等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们对 101 例接受紧急经皮冠状动脉介入治疗的 STEMI 患者进行全外显子测序，并进行了长达 120 个月以上的纵向随访，同时设立了 706 人的无心血管事件对照组。研究成果发表在《Human Genomics》上，为心血管疾病的研究和治疗开辟了新的方向。
研究人员在本次研究中用到了几个关键技术方法。首先是样本采集与 DNA 提取，从 STEMI 患者和对照者的外周血单核细胞中提取 DNA。接着运用全外显子测序技术，使用 Twist Comprehensive Exome panel 进行外显子捕获，在 NovaSeq 6000 平台测序，获得大量基因数据。然后通过一系列生物信息学分析方法，如使用 Burrows-Wheeler Aligner（BWA）将序列数据比对到参考基因组，利用 Genome Analysis ToolKit（GATK）和 MuTect2 进行变异检测和筛选，从而确定 CHIP 相关突变 。
下面来看看具体的研究结果：
- CHIP 驱动突变的流行率和分布：在研究对象中，37.6%（38/101）的 STEMI 患者检测到与 CHIP 相关的体细胞突变，而对照组仅为 22.8%（161/706）。STEMI 患者中最常突变的基因是 ASXL1 和 CREBBP，各占 5.0%。且 CHIP 突变的流行率随年龄增长而增加，同时 STEMI 患者和对照组的 CHIP 突变模式存在差异1。
- STEMI 患者的临床特征：研究对比了有 CHIP 突变和无 CHIP 突变的 STEMI 患者的临床特征，发现两组在人口统计学、心血管危险因素、生化分析及临床特征等方面无显著差异，但有 CHIP 突变的患者年龄稍大2。
- CHIP 相关基因的突变类型：CHIP 相关基因的遗传变异包括单核苷酸变异（SNV）和移码插入 / 缺失（indels） 。ASXL1 基因有多种突变类型，如框内和移码缺失、无义及错义突变；CREBBP 基因则主要是错义突变3。
- CHIP 突变的共发生基因：通过分析，研究人员发现 TET2 和 KIT 突变、CREBBP 和 PRDM1 突变存在显著共发生情况。同时，21.78% 的患者存在并发突变，30.69% 的患者有独家突变4。
- CHIP 状态与临床结局：经过平均 120 个月的随访，有 CHIP 的 STEMI 患者发生主要不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events，MACEs）的风险更高，调整年龄和性别因素后，风险比（Hazard Ratio，HR）为 2.23。在 CHIP 相关基因中，只有 ASXL1 和 CREBBP 突变与不良临床结局显著相关，ASXL1 突变的 HR 为 13.7 ，CREBBP 突变的 HR 为 9.95。
在研究结论和讨论部分，该研究有诸多重要发现。其一，亚洲人群中与 CHIP 相关的体细胞突变和高加索人群不同，在亚洲队列里 CREBBP 和 ASXL1 基因最为常见。其二，37% 的 STEMI 患者存在 CHIP，这与 MACEs 的高风险显著相关。其三，某些 CHIP 突变在 STEMI 患者中更为普遍，比如 ASXL1。其四，不同 CHIP 突变对临床结局的影响不同，ASXL1 和 CREBBP 突变与 STEMI 患者更差的结局相关。
这些发现进一步证实了 CHIP 在心血管疾病中的预后意义。不同的遗传突变通过多种病理生理机制影响临床结局，CHIP 可能通过促进炎症反应和血栓形成，在 STEMI 的发生发展中发挥重要作用。例如，CREBBP 作为一种组蛋白乙酰转移酶，其突变会影响免疫调节和炎症反应，导致组织纤维化；ASXL1 参与表观遗传调控，其突变与促血栓形成状态有关，会增强血管炎症 。
该研究也存在一些局限性，如治疗方案由医生决定可能引入偏差，样本量对研究各种 CHIP 驱动突变来说可能不足，研究对象局限于亚洲人群，女性参与者较少，且缺乏炎症生物标志物数据等。但总体而言，这项研究为心血管疾病的风险分层和临床管理提供了新的思路。未来，或许可以通过检测 CHIP 突变，提前识别高风险患者，制定更有针对性的治疗方案，从而改善患者的预后，为心血管疾病的防治带来新的希望。
