综述：解码哮喘中的固有淋巴细胞和固有样淋巴细胞：机制与治疗途径

这篇综述聚焦哮喘，深入探讨固有淋巴细胞（ILCs）和固有样淋巴细胞在哮喘发病中的作用、调节机制，以及针对它们的潜在疗法。研究表明这些细胞在哮喘炎症调控中至关重要，有望成为治疗哮喘的新靶点，为哮喘治疗提供新思路。

　　

引言

哮喘是一种慢性炎症性肺部疾病，全球超 3 亿人受其困扰。其主要特征为炎症和气道收缩，引发咳嗽、喘息等症状。哮喘可分为 2 型（T2）高和 T2 低 / 非 T2 两种内型。T2 高哮喘以嗜酸性粒细胞炎症和辅助性 T 细胞 2（Th2）细胞因子升高为特点；T2 低哮喘则无 T2 高特征，可进一步分为 T17 高哮喘或 T2 低且 T17 低哮喘 。

过去认为哮喘由 B 和 T 效应细胞的适应性免疫反应介导，如今研究发现固有淋巴细胞（ILCs）和固有样淋巴细胞在哮喘中起着关键作用，影响疾病进程。本综述将详细介绍 ILCs 和固有样淋巴细胞的特征、在哮喘中的作用、调节机制及相关治疗方法。

ILCs 和固有样淋巴细胞的特征

ILCs

1. NK 细胞和 ILC1s：NK 细胞和 ILC1s 同属第 1 组 ILCs，能产生 1 型细胞因子，如干扰素 -γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α） ，其谱系分化依赖 T-box 转录因子（T-bet）。NK 细胞是肺部淋巴细胞的一部分，具有细胞毒性，可识别并清除癌细胞和病毒感染细胞。ILC1s 主要存在于肠道上皮内，能响应细胞内病原体，对抵御寄生虫感染有重要作用，在癌症发展和抗肿瘤反应中也扮演不同角色。
2. ILC2s：ILC2s 被视为 Th2 细胞的固有对应物，依赖 GATA3 进行分化、维持和发挥功能，能产生 Th2 相关细胞因子 IL-13 和 IL-5 。在小鼠和人体中，ILC2s 分布于多个组织，且具有组织特异性。比如，肺 ILC2s 对 IL-33 有反应，皮肤 ILC2s 能被 IL-18 激活。ILC2s 还具有记忆表型和功能可塑性，与多种过敏性疾病相关，同时也有促进产热、组织修复等有益作用。
3. ILC3s：ILC3s 是人类肺部主要的 ILC 亚群，在肠道也有分布。它包含多种亚群，表面标记高度异质。ILC3s 的发育需要视黄酸受体相关的孤儿受体 γt（RORγt），能产生 IL-17A、IL-22 等细胞因子。并且，ILC3s 具有表型可塑性，可获得 ILC1 样表型，还能在接触香烟烟雾后获得记忆样表型，参与哮喘恶化过程。

固有样淋巴细胞

1. iNKT 细胞：iNKT 细胞属于 I 型 NKT 细胞，其 T 细胞抗原受体（TCR）α 链受限，主要识别由 CD1d 呈递的自身和外来脂质抗原。iNKT 细胞有 NKT1、NKT2 和 NKT17 三种亚型，可产生不同细胞因子，既能抑制也能放大过敏反应，在哮喘发病机制中作用复杂。
2. γδ T 细胞：γδ T 细胞是特殊的 T 细胞亚群，表达 γδ TCR。它们能识别内源性可溶性和非蛋白质抗原，无需抗原加工和主要组织相容性复合体（MHC）呈递。在小鼠中，γδ T 细胞可分为产生 IL-17 和 IFN-γ 的亚群，在哮喘中既可能起保护作用，也可能引发疾病。
3. MAIT 细胞：MAIT 细胞表达 MHC I 类相关分子 MR1，能检测微生物代谢产物。其 TCR 具有半不变性，可响应多种炎症刺激，产生细胞因子和细胞毒性物质，参与多种肺部疾病，包括哮喘。

ILCs 和固有样淋巴细胞在哮喘中的作用

ILCs

1. 第 1 组 ILCs：ILC1s 在不同哮喘表型中表现不同，在过敏性和非过敏性嗜酸性粒细胞哮喘患者血液中减少，在中性粒细胞炎症哮喘患者痰液中增多。NK 细胞在哮喘患者中频率和细胞毒性增加，细胞因子谱改变，在小鼠哮喘模型中具有促进炎症和保护的双重作用，在人体严重哮喘中可调节炎症反应，但作用仍需进一步研究。
2. ILC2s：哮喘患者外周血和痰液中 ILC2s 数量增加，与警报素细胞因子 IL-33 等相关。动物研究表明，上皮警报素 - ILC2 相互作用可导致嗜酸性粒细胞浸润、气道高反应性（AHR）和黏液产生。此外，人类循环 ILC2s 存在多种亚群，不同亚群在哮喘中作用各异，如 CCR10⁺ ILC2s 具有保护作用。
3. ILC3s：ILC3s 与哮喘的研究相对较少，但其产生的 IL-17 在严重哮喘发病机制中起重要作用，与气道中性粒细胞招募和激活有关。研究发现，高脂肪饮食可上调 IL-1β，刺激 ILC3s 增加，且 IL-17 产生的 ILC3s 对肥胖相关 AHR 的发展至关重要。

固有样淋巴细胞

1. iNKT 细胞：在多种小鼠哮喘模型中，iNKT 细胞作用被广泛研究。临床发现哮喘患者肺部、痰液等样本中有 iNKT 细胞，但数量存在差异。血液中 iNKT 细胞呈 Th2 样表型，多种细胞因子可激活 iNKT 细胞，促进 AHR 发展。不过，也有研究发现 iNKT 细胞的抑制亚群可减轻哮喘症状，其在人体疾病中的相关性还需深入研究。
2. γδ T 细胞：哮喘患者中 γδ T 细胞频率报道不一。γδ T 细胞产生的细胞因子参与中性粒细胞哮喘发病机制，在过敏性哮喘患者中，其细胞因子谱发生改变，且与 B 细胞存在相互作用，在哮喘中的作用复杂。
3. MAIT 细胞：哮喘患者外周血、痰液等部位 MAIT 细胞频率降低，儿童哮喘中，产生 IL-17 的 MAIT 细胞与哮喘严重程度相关。在小鼠模型中，MAIT 细胞可调节气道炎症，抑制 ILC2 增殖和活性，还可通过调节黏膜微生物群发挥保护作用。

ILC 和固有样淋巴细胞调节及免疫串扰在哮喘中的作用

ILCs

1. ILC2s 的调节：ILC2 增殖和效应功能受多种因素调节。细胞因子方面，IL-7、IL-2 等共刺激细胞因子可增强 ILC2 活性，而 I 型和 II 型干扰素、IL-27 等抑制性细胞因子则抑制其功能 。非细胞因子因素中，白三烯可激活 ILC2s，前列腺素 I2（PGI2）和前列腺素 E2（PGE2）抑制其功能，神经肽和神经递质也可调节 ILC2s。此外，饮食代谢产物如短链脂肪酸丁酸和酮体 β- 羟基丁酸（BHB）也能影响 ILC2 功能，这凸显了饮食对哮喘管理的潜在影响。
2. ILC2s 与其他细胞的相互作用：ILC2s 与多种免疫细胞相互作用，影响免疫反应。ILC2 衍生的 IL-13 可作用于树突状细胞（DCs），促进 Th2 效应细胞生成。ILC2s 还可通过表达共刺激分子调节 Th2 细胞分化，与调节性 T 细胞（Tregs）、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等相互作用，在哮喘发展中起重要作用。
3. NK 细胞和 ILC3s 的调节：NK 细胞的保护功能受多种类二十烷酸调节，Toll 样受体（TLRs）也可调节其功能，影响哮喘进程。ILC3s 的激活主要由 IL-1β 驱动，导致 IL-17A 产生，促进中性粒细胞气道炎症。此外，ILC3s 与肠道微生物群和其他免疫细胞的相互作用也在哮喘中发挥作用。

固有样淋巴细胞

1. iNKT 细胞的双重作用：iNKT 细胞在哮喘中具有致病和保护双重作用。从致病角度看，其产生的 IL-4 可促进过敏炎症，乙酰辅酶 A 羧化酶 1（ACC1）介导的脂肪酸合成可促进其存活和有害作用。不过，也存在抑制性 iNKT 细胞亚群，可通过上调 PD-L1 抑制 γδ T 细胞功能，减轻炎症。
2. γδ T 细胞和 MAIT 细胞的调节：γδ T 细胞的共刺激介质在哮喘中的作用尚不清楚，但已知其与 IgE 产生和中性粒细胞哮喘相关。MAIT 细胞产生的 IFN-γ 可抑制 ILC2 功能，在哮喘炎症调节中发挥作用。

针对 ILCs 和固有样淋巴细胞的潜在治疗方法

1. 皮质类固醇：糖皮质激素是常用的哮喘抗炎药物，可降低哮喘患者 ILC2 水平，抑制其功能。
2. 警报素相关药物：针对 ILC2 激活剂 IL-33、TSLP 等的单克隆抗体药物正在研究中。如 Itepekimab、Astegolimab、Tozorakimab 等针对 IL-33 或其受体的药物，以及 Tezepelumab 针对 TSLP 的药物，在临床试验中显示出对哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗潜力。
3. 效应细胞因子靶向药物：针对 IL-4、IL-5 等效应细胞因子的单克隆抗体已获批用于哮喘治疗，如 Dupilumab、Mepolizumab、Reslizumab、Benralizumab 等。但针对 IL-13 的药物目前效果不佳，针对 IL-17 的药物在哮喘治疗中的效果也存在差异。
4. 支气管扩张剂：β2 - 激动剂、毒蕈碱拮抗剂和白三烯受体拮抗剂等支气管扩张剂，除了舒张气道平滑肌，还可调节 ILC2 功能。
5. 信号通路抑制剂：JAK3 抑制剂可抑制 ILC2 存活、增殖和细胞因子产生，改善哮喘症状。抑制缺氧诱导因子 1-α（HIF-1α）或干扰糖酵解代谢也可抑制 ILC2 活性，减轻气道炎症。
6. 糖脂类药物：iNKT 细胞在哮喘中作用复杂，某些糖脂抗原可激活 iNKT 细胞，影响哮喘炎症。如 NU-α-GalCer 可增加具有保护作用的 CD38^hi iNKT 细胞数量，α-LacCer 可减少 AHR，开发不同糖脂抗原可能有助于调节 iNKT 细胞，减轻过敏性气道炎症。
7. 其他潜在方法：维生素 D3 可调节 ILC2 功能，改善哮喘症状。激活 Piezo1 通道、靶向 CD226 和信号调节蛋白 α（SIRPα）等方法在小鼠模型中显示出治疗哮喘的潜力。

结论

ILCs 和固有样淋巴细胞在哮喘免疫反应中起关键调节作用，对环境信号和过敏原暴露反应迅速。它们在哮喘中的功能可塑性使其成为潜在治疗靶点，但目前对其在哮喘肺部的动态变化了解有限。未来研究应聚焦于 ILC 亚群特征、与其他免疫细胞的相互作用，以及开发操控这些细胞的工具，为哮喘免疫治疗开辟新途径。