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这篇综述聚焦白细胞介素 - 33（IL-33），阐述其在过敏性疾病中的重要作用。IL-33 参与免疫调节，在多种过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎等的发病机制中意义重大，还为这些疾病的治疗提供了潜在靶点，值得深入研读。
引言
过敏性疾病在发达国家广泛流行，对社会经济产生重要影响。像过敏性鼻炎（AR）、哮喘和特应性皮炎（AD）等慢性过敏性疾病伴随患者一生。目前研究发现，过敏原暴露会引发一系列免疫反应，包括肥大细胞刺激、嗜酸性粒细胞浸润、辅助性 T 细胞 2（Th2）激活分化以及抗原特异性免疫球蛋白 E（IgE）产生 ，且机体倾向于 2 型细胞因子反应。细胞因子在免疫调节中至关重要，白细胞介素 - 33（IL-33）作为其中一员，在过敏性疾病中发挥着重要作用，本文将对其进行详细探讨。
IL-33：来源、结构、功能
IL-33 最初被认为是人类淋巴组织内皮细胞中的高内皮微静脉核蛋白（NF-HEV），后被归类为 IL-1 超家族成员 。它具有双重功能，既作为细胞外促炎细胞因子，又在细胞内作为调节基因表达的核因子 。在细胞内，IL-33 具有转录抑制特性，可通过结合核因子 κB（NF-κB）来减弱促炎信号；但在细胞受刺激时，它又能作为促炎细胞因子发挥作用。
IL-33 基因位于 9 号染色体 9p24.1，编码含 270 个氨基酸的蛋白质 。其主要来源包括内皮细胞、上皮细胞和网状成纤维细胞等多种细胞类型 。在正常情况下，IL-33 存在于细胞核中，与染色质结合，维持细胞稳态。当细胞受损或处于应激状态时，它会被释放出来，类似于警报素或损伤相关分子模式（DAMPs），通过与趋化和模式识别受体（PRRs）结合，增强免疫细胞反应 。
IL-33 受体（IL-33R）是由 ST2（T1、IL-1RL1、IL-1R4）和 IL-1 受体辅助蛋白（IL-1RAcP，IL-1R3）组成的异二聚体 。ST2 有四种剪接异构体，其中跨膜型 ST2（ST2 或 ST2L）是 IL-33R 的功能元件，在多种免疫细胞及其他细胞上表达；而可溶性 ST2（sST2）被认为是 IL-33 的诱饵受体 。IL-33 与受体结合后，会激活下游信号通路，包括肿瘤坏死因子受体相关因子 6（TRAF6）信号通路，进而激活激活蛋白 1（AP-1）和 NF-κB 等，诱导炎症细胞因子产生 。
IL-33 对免疫反应有多种影响，它参与宿主对病原体的免疫以及免疫相关炎症性疾病。在过敏性疾病中，IL-33 可诱导 Th2 免疫反应，刺激多种免疫细胞，如肥大细胞、嗜酸性粒细胞等，导致气道炎症 。此外，它还与多种非过敏性疾病相关，并且在免疫调节反应中也发挥着重要作用 。
IL-33 在不同过敏性疾病中的作用
- 哮喘：过敏性哮喘在工业化国家发病率显著上升。哮喘具有异质性，主要特征为气道高反应性（AHR）、组织重塑和 Th2 炎症 。研究表明，Th2 淋巴细胞反应和非特异性免疫细胞均参与哮喘发病 。IL-33 由上皮细胞等产生，可促进 Th2 和 2 型固有淋巴细胞（ILC2）分化，引发强烈的促过敏反应 。哮喘患者中存在 IL-33 或 ST2 的基因多态性，且 IL-33 表达上调与疾病严重程度相关 。针对 IL-33 信号通路的生物制剂已在研发和临床试验中，如抗 IL-33 或 sST2 的单克隆抗体，有望成为治疗哮喘的新方法 。
- 过敏性鼻炎：过敏性鼻炎是常见的过敏性炎症性疾病，由 IgE 介导 。它分为早期 IgE 相关反应和晚期 Th2 细胞因子相关反应 。研究发现，日本季节性过敏性鼻炎患者血清 IL-33 水平升高，且其基因多态性与疾病易感性相关 。IL-33 可激活多种免疫细胞，导致过敏性炎症，靶向 IL-33 及其受体可能是治疗过敏性鼻炎的新策略，相关治疗可减轻症状，降低血清 IgE 水平 。
- 食物过敏：食物过敏是对食物抗原的异常免疫反应，症状多样，影响全球许多人 。在过敏反应中，食物过敏原接触上皮组织，导致 IL-33 等细胞因子产生，引发过敏炎症过程 。动物研究表明，上皮细胞来源的 IL-33 在食物过敏中起重要作用，抑制 IL-33/ST2 信号通路可预防食物过敏，IL-33 及其受体可能是治疗食物过敏的潜在靶点 。
- 特应性皮炎：特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病，伴有瘙痒，与过敏体质相关 。其发病与免疫细胞刺激和免疫反应异常有关，Th2 细胞因子在急性期起重要作用 。IL-33 在特应性皮炎中被认为是重要的致病因素，可刺激 ILC2s 和嗜碱性粒细胞，促进慢性皮肤炎症 。研究发现患者皮肤中 IL-33 和 ST2 表达上调，阻断 IL-33/ST2 信号通路可能缓解皮炎症状 。
- 过敏性结膜炎：眼部表面的 Th2 反应可导致过敏性结膜炎，引发炎症和组织损伤 。IL-33 在过敏性结膜炎患者的血管内皮细胞和结膜上皮细胞中高表达，可诱导嗜酸性粒细胞和 CD4+ T 细胞浸润，敲除 IL-33 基因可减少这些激活反应 。
- 慢性自发性荨麻疹和过敏反应：慢性自发性荨麻疹是常见的皮肤病，属于自身免疫性疾病，严重影响患者生活质量 。研究发现患者皮肤活检中 IL-33 水平升高，提示其在发病机制中起作用 。在过敏反应中，IL-33 水平在特应性患者血清中显著增加，可诱导肥大细胞脱颗粒，IL-33-ST2 通路在炎症中起重要作用 。
总结
IL-33 是 IL-1 家族的组织源性核细胞因子，在多种细胞中表达，作为警报素细胞因子，在免疫反应中起关键调节作用 。当前研究表明，IL-33 可促进 ILC2s 产生大量 IL-5 和 IL-13，可能引发过敏性炎症 。IL-33/ST2 通路参与人类过敏性疾病的遗传易感性，但针对该通路的治疗潜力及其生理作用仍需进一步研究明确。
