颠覆传统认知：端粒延长替代机制（ALT）竟为软骨肉瘤带来良好预后

在癌症研究中，端粒维持机制（TMMs）至关重要。研究人员针对软骨肉瘤开展了 ALT 相关研究，综合分析单细胞及大量 RNA 测序数据。结果发现 ALT 样软骨肉瘤患者生存率更高，并确定了相关基因特征。这为精准治疗提供了新方向。

　　在癌症的神秘世界里，细胞的无限增殖能力一直是科学家们试图破解的谜题。端粒，作为染色体末端的 “保护帽”，对癌细胞的存活起着关键作用。大多数癌细胞通过端粒酶激活来维持端粒长度，但还有约 10 - 15% 的恶性肿瘤采用端粒延长替代机制（Alternative lengthening of telomeres，ALT）。在以往认知中，ALT 多见于间充质来源的恶性肿瘤，往往预示着不良预后。然而，在软骨肉瘤这一特定领域，ALT 的作用和预后意义却鲜为人知。

为了揭开软骨肉瘤中 ALT 的神秘面纱，来自首尔国立大学（Seoul National University）和梨花女子大学（Ewha Womans University）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为软骨肉瘤的治疗和预后判断带来了新的曙光。

研究人员采用了单细胞 RNA 测序（single-cell RNA-sequencing）和批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）两种关键技术方法。其中，单细胞 RNA 测序数据来自软骨肉瘤患者，批量 RNA 测序则整合了 90 个数据集，这些丰富的数据为后续研究奠定了坚实基础。

在研究结果部分，研究人员有了诸多重要发现。

1. 高熵干细胞样特征基因与预后的关系：研究人员通过分析软骨肉瘤单细胞数据和批量 mRNA 数据，将单细胞数据分为高级别和良性 / 低级别。计算高级别肿瘤单细胞的熵以识别干细胞样细胞，发现高表达高熵干细胞样特征基因在不同肿瘤类型中有不同的预后意义。在肉瘤数据中，高表达特征基因与良好预后相关；但在软骨肉瘤队列中，高表达特征基因的患者预后明显较差12。
2. 单细胞水平的差异：基于单细胞数据进行 TMM 分析，发现不同细胞类型的熵、干性和 TMM 存在差异。在低端粒酶活性的细胞簇中，ALT 不稳定通路的活性升高。高级别恶性肿瘤中，H1 和 H2 细胞的 ALT 通路活性不同，且不同级别癌细胞的 TMM 呈现不同特征。同时，研究还揭示了不同级别细胞中基因富集和代谢能量利用的差异3。
3. 肿瘤微环境的差异：利用批量 RNA-seq 将样本分组并进行生存分析，发现 ALT 样软骨肉瘤组与非 ALT 样组的肿瘤微环境存在显著差异。ALT 样组端粒酶通路活性降低，ALT 相关通路活性升高，两组的基因富集、转录因子、免疫细胞和代谢通路也各不相同。并且，代谢异质性与免疫细胞存在相关性，不同组的免疫细胞对代谢能量的利用方式不同45。
4. SIG100 评分的意义：研究人员通过批量 RNA-seq 差异表达分析，确定了 100 个差异基因，并评估 SIG100 评分。结果发现，SIG100 评分可指示软骨肉瘤中 ALT 水平，高表达 SIG100 的患者预后较差。不同肿瘤级别和细胞类型中，SIG100 表达特征不同67。

在研究结论和讨论部分，该研究挑战了传统观念，表明 ALT 在软骨肉瘤中并非预示不良预后，而是 ALT 样软骨肉瘤患者生存率显著提高。研究人员还确定了一组生物标志物（SIG100），可有效区分 ALT 样和非 ALT 样软骨肉瘤，为预后判断和个性化治疗提供了重要依据。不过，研究也存在一定局限性，如需要更大规模队列验证 ALT 的预后价值，还需进一步探究 ALT 影响免疫细胞功能的机制以及相关治疗策略。但总体而言，这项研究为软骨肉瘤的精准医学治疗开辟了新的道路，让人们对软骨肉瘤的认识上升到了一个新的高度，为后续研究和临床治疗提供了宝贵的参考。