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帕金森病（PD）的认知障碍缺乏有效治疗手段。研究人员整合血浆循环蛋白为中心的多组学技术，开展相关研究。结果发现 USP8、STXBP6 及相关免疫细胞与帕金森病痴呆（PDD）有关。这为 PD 治疗提供新方向。
帕金森病（PD），这个在神经退行性疾病领域中 “声名狼藉” 的家伙，是全球第二常见的神经退行性疾病。它不仅会让患者出现手抖、身体僵硬、动作迟缓这些明显的运动症状，还带来了一系列麻烦的非运动症状，其中认知障碍对患者生活质量的影响尤为严重。据统计，大约 20 - 50% 的 PD 患者在疾病早期就会出现轻度认知障碍（MCI），随着病情发展，20 - 40% 的患者会进一步发展为帕金森病痴呆（PDD）。PDD 患者在执行功能、记忆和注意力方面存在严重缺陷，这不仅让他们生活难以自理，还极大地加重了家庭的照护负担。然而，目前医学上还没有有效的疗法能够逆转或延缓 PDD 的进展。
以往针对 PD 的研究存在诸多不足。虽然多组学技术发展迅速，但现有研究大多聚焦于单个分子或通路，没有从多组学层面系统整合各种相互作用。传统的 “单组学” 或 “单标记” 策略，难以全面揭示 PD 的本质。例如，全基因组关联研究（GWAS）虽然能找到与 PD 发病相关的基因位点，但无法明确它们对蛋白质功能和认知能力下降的转录调控作用；蛋白质组学研究虽然发现了 PD 患者血浆或脑脊液中的异常蛋白质，但这些蛋白质的动态变化与遗传背景、免疫状态之间的关系却不明确。此外，免疫失调在 PD 认知障碍中的作用一直被低估，尽管有证据表明外周免疫细胞会加重神经退行性变，但相关研究才刚刚起步。
为了突破这些困境，新疆医科大学第二附属医院的研究人员挺身而出。他们开展了一项以血浆循环蛋白为核心的多组学整合研究，试图深入剖析 PD 认知障碍背后的分子机制，寻找潜在的治疗靶点。该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为 PD 的研究和治疗带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。数据来源上，使用了单 - 细胞数据集（E - MTAB - 13437）、GEO 数据库中的 GSE150696 和 GSE20141 数据集，以及 GWAS 数据库、IEUOpenGWAS 数据库的数据。主要技术包括孟德尔随机化（MR）分析，通过它构建基因 - 转录 - 蛋白的因果关联网络；转录组分析，用于筛选差异表达基因；利用 R 包进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，探索基因的生物学功能和信号通路；还运用了单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），分析细胞类型特异性调控机制 。
下面来看具体的研究结果：
- MR 分析：通过 MR 分析，研究人员发现了 76 个与 PD 存在显著因果关联的基因，其中 56 个是保护因素，20 个是风险因素。像 ADAMTS5、ADH1C等是保护因素，而 AGT、CHL1 等属于风险因素。经过一系列严格的敏感性分析，证实这些基因与 PDD 确实存在显著因果关系。
- 功能富集分析：对差异基因进行 GO 和 KEGG 富集分析后发现，这些基因参与了众多生物学功能和信号通路。在生物学过程（BP）方面，与肿瘤坏死因子相关反应、细胞黏附的负调控、葡萄糖摄取的正调控等有关；在细胞组成（CC）方面，涉及细胞外基质、血液颗粒、胞质膜等结构；在分子功能（MF）方面，与 G 蛋白偶联受体结合、纤连蛋白结合等功能相关。KEGG 分析显示，这些基因显著富集在免疫调节和炎症反应相关通路，如细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、MAPK 信号通路、TNF 信号通路和趋化因子信号通路。
- 筛选差异表达基因（DEGs）：对 PDD 患者和健康对照的转录组数据进行差异分析，一共找到了 849 个上调基因和 852 个下调基因。进一步将转录组差异基因与 MR 差异基因取交集，得到了 3 个共享基因：USP8、STXBP6 和 CTRC。
- 关键基因的确定：评估候选基因的诊断能力时发现，USP8 和 STXBP6 在训练数据集（GSE20141）和验证数据集（GSE150696）中都展现出良好的诊断潜力。后续的表达验证、LASSO 回归分析和 SVM - RFE 分析也表明，这两个基因稳定性高、重要性强，有潜力作为生物标志物。
- 关键基因相关性分析：基因集富集分析（GSEA）显示，STXBP6 与电子传递复合物 I 相关的 KEGG Medicus 参考通路有关，这条通路受 SNCA、TDP43 和 PINK1 突变的影响，而这些突变都与 PD 相关。免疫浸润分析发现，PDD 患者的免疫细胞组成存在独特模式，一些免疫细胞比例变化显著，可能在 PDD 病理过程中具有重要意义。
- 列线图预测模型和 GENEMANIA 网络构建：基于 USP8 和 STXBP6 构建的列线图模型，对 PDD 风险预测具有良好的预测能力和临床相关性。GENEMANIA 网络分析表明，这两个基因存在强烈的物理相互作用和共定位，暗示它们可能参与相同的分子复合物或细胞过程。
- scRNA - seq 数据的质量控制（QC）和细胞注释：对单细胞转录组数据进行严格的 QC 后，保留了 31784 个基因和 18340 个细胞进行后续分析。确定了 2000 个高度可变基因，通过降维聚类，注释出 6 种不同的细胞类型：ODC、MIG、UN、OPC、NEU 和 AST。
- 关键细胞的确定：分析发现，USP8 和 STXBP6 在特定细胞类型中高表达，尤其是 AST 细胞，在 NEU 细胞中也有显著表达，说明这两种细胞可能在 PDD 发病机制中发挥关键作用。
- 细胞 - 细胞通讯分析：细胞通讯分析显示，ODC 细胞在细胞网络中处于中心地位，与 NEU 和 AST 细胞的相互作用数量多且强度大。NEU 细胞作为神经系统的主要功能细胞，与 AST 和 ODC 细胞也有很强的相互作用，进一步证实了它们在神经系统信号传导和功能调节中的重要性。
- 关键细胞的伪时间分析：对 ODC 和 NEU 细胞进行伪时间轨迹分析发现，PDD 组和对照组的细胞发育轨迹存在差异。在疾病状态下，细胞更倾向于向特定方向发展或分化，而且 STXBP6 和 USP8 基因的表达在伪时间过程中波动明显，表明它们参与了细胞的发育过程，对 PDD 发病机制有重要影响。
- 疾病预测：通过对关键靶基因 - 疾病共表达网络的分析，发现 USP8 与多种疾病相关，包括垂体促肾上腺皮质激素分泌腺瘤、垂体依赖性库欣病等；STXBP6 与儿童自闭症相关。它们在这些疾病中的作用，可能为理解 PD 的病理机制提供新的视角。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究通过多组学整合，明确了 USP8 和 STXBP6 是影响 PDD 发病机制的关键基因，它们通过影响蛋白质稳态、突触完整性和线粒体功能，在 PDD 发展过程中发挥核心作用。机器学习模型验证了这两个基因的诊断潜力，而且它们与其他疾病的关联揭示了潜在的共享分子通路。单细胞分析指出少突胶质细胞（ODC）和神经元（NEU）是 PDD 病理过程中的关键细胞，ODC - NEU 相互作用的破坏会加重认知功能下降。这些发现为 PD 的靶向治疗提供了路线图，推动 PD 研究朝着基于机制的干预措施和个性化治疗策略迈进。不过，研究也存在一些局限性，比如单细胞转录组分析样本量有限、研究主要基于欧洲人群遗传数据、部分蛋白质功能机制未经验证等。但这也为后续研究指明了方向，未来可以利用人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元和脑组织进行机制验证，扩大单细胞分析样本量，整合多谱系 GWAS 数据提高研究的普遍性等。相信在科研人员的不断努力下，PD 的治疗难题终将被攻克，为广大患者带来新的希望。
