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本文聚焦蛋白酪氨酸磷酸酶受体 κ（PTPRK），详细阐述其在细胞信号传导、黏附、免疫应答等过程中的作用，探讨它与癌症、免疫疾病、神经系统疾病的关联，为相关疾病治疗提供新方向，值得深入研读。
发现与初步表征
受体酪氨酸磷酸酶（PTPs）家族在被发现和克隆后受到广泛关注，被认为在受体酪氨酸激酶信号传导中起关键作用。PTPRK 属于膜相关蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）R2A/IIb 亚家族 ，与该亚家族中的 PTP-μ（PTPRM）、PCP-2（PTPRU）和 PTP-ρ（PTPRT）结构相似，但在人类基因组中的位置不同。人类 PTPRK 基因编码一种含 1440 个氨基酸的跨膜蛋白，与小鼠 PTPRK 在氨基酸水平上具有 98% 的同源性。
PTPRK 的结构
PTPRK 位于人类基因组的 6q22 - 23 区域，由细胞内催化结构域（ICDs）、细胞外结构域（ECDs）和跨膜结构域组成。其细胞外结构域包含 MAM（meprin/A5/μ）结构、免疫球蛋白（Ig）样结构域和四个纤连蛋白 III 型重复序列，可作为细胞黏附分子样结构域，促进细胞间黏附 。跨膜区域负责将细胞外信号传递到细胞内。细胞内区域有两个磷酸酶结构域，其中膜近端结构域（D1）具有催化活性，膜远端结构域（D2）高度保守但催化功能有限。PTPRK 蛋白会被弗林蛋白酶（Furin）、ADAM10 和 γ- 分泌酶切割，最终释放出磷酸酶细胞内部分（PIC）进入细胞核，调节转录，尤其是 β- 连环蛋白的转录。此外，不同物种的 PTPRK 在基因组位置和转录组上可能存在差异，还存在多种剪接变体。
PTPRK 的功能
PTPRK 在机体多种组织中广泛表达，在小鼠的胸腺、肝脏和肾脏中表达较高。它在免疫功能方面备受关注，在大鼠胸腺中高表达，与 CD4+ T 细胞发育的调节密切相关。敲除 PTPRK 会导致辅助性 T 细胞免疫缺陷，抑制 PTPRK 会抑制 CD4+ T 细胞激动剂诱导的 ERK1/2 磷酸化。
PTPRK 在人体正常组织及多种细胞系中均有表达。其细胞外片段（MAM 结构域）受细胞生长密度调节，可决定相互作用的特异性 。PTPRK 能直接感知细胞间接触，介导细胞生长的接触抑制。在细胞膜内，它与 β- 连环蛋白等共定位并使其去磷酸化，影响细胞增殖和迁移。在大鼠胰腺炎模型中，PTPRK 与 E - 钙粘蛋白等相互作用，调节细胞间黏附。
PTPRK 可使表皮生长因子受体（EGFR）去磷酸化，是 EGFR 信号的主要负调节因子。过表达 PTPRK 可抑制 EGFR 诱导的癌细胞增殖和 ERBB 受体信号传导 。此外，N - 乙酰氨基葡萄糖基转移酶 V（GnT-V）糖基化可能降低 PTPRK 全长表达，影响其对 EGFR 的去磷酸化能力。
信号转导和转录激活因子 3（STAT3）是促进肿瘤生长和免疫抑制的关键蛋白。PTPRK 能与 STAT3 结合并使其在 Tyr705 位点去磷酸化，下调 PTPRK 会导致 STAT3 激活，促进肿瘤发展。在原发性鼻型自然杀伤 / T 细胞淋巴瘤（NKTCL）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，PTPRK 与 STAT3 的关系已得到证实。
类固醇受体共激活因子（SRC）是细胞信号转导的关键蛋白。在不同细胞环境中，PTPRK 对 SRC 的调节作用不同。在血管内皮细胞中，敲低 PTPRK 会增加 c-SRC 蛋白水平，促进内皮细胞迁移；在乳腺癌细胞中，干扰 PTPRK 会影响 SRC 磷酸化，进而影响细胞迁移等过程；在类风湿关节炎患者的成纤维样滑膜细胞中，PTPRK 通过使 SRC 去磷酸化，促进血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的细胞迁移。
CD133 是癌症干细胞的分子标记。PTPRK 能与 CD133 结合形成复合物，使 CD133 在特定酪氨酸残基去磷酸化，调节 AKT 信号通路，对结直肠癌的进展起重要作用。低表达 PTPRK 与高表达 CD133 的结肠癌患者预后不良相关，敲除 PTPRK 会促进结肠肿瘤生长。
锌指和环指蛋白 3（ZNRF3）是一种跨膜 E3 泛素连接酶，可抑制癌症发展。PTPRK 是 ZNRF3 的上游正调节因子，能促进 ZNRF3 的溶酶体转运，使 ZNRF3 去磷酸化，减少细胞表面 WNT 受体，抑制 WNT/β- 连环蛋白信号通路，从而抑制肿瘤发生。
PTPRK 与人类疾病的关系
PTPRK 在神经系统中广泛表达，但其在神经发育中的具体作用尚未完全明确。它可招募生长因子受体结合蛋白 2（Grb2）触发 MAPK 级联反应，刺激神经突生长，但敲低 PTPRK 启动子的小鼠仍能存活，提示可能存在其他酪氨酸磷酸酶的冗余作用 。PTPRK 还与多种神经系统疾病相关，如阿尔茨海默病（AD），其单核苷酸多态性（SNPs）与 AD 发病风险和发病年龄相关 。此外，PTPRK 还与精神疾病如精神分裂症、抑郁症和双相情感障碍有关，并且被预测为创伤后应激障碍（PTSD）的潜在遗传靶点。
PTPRK 在免疫系统中起着关键调节作用，尤其是在 T 细胞发育方面。在免疫缺陷大鼠中，PTPRK 的缺失会导致 T 辅助细胞免疫缺陷，重新转染 PTPRK 可部分恢复缺失的 CD4+ T 细胞 。全基因组关联研究发现，PTPRK 所在的染色体 6q 区域与多种自身免疫性疾病相关，如多发性硬化症（MS）、乳糜泻（CD）和 1 型糖尿病（T1-DM） 。此外，在登革热病毒感染和慢性疲劳综合征（CFS）患者中，PTPRK 的表达也发生了变化。
在血液系统恶性肿瘤中，PTPRK 与多种疾病相关。在鼻型自然杀伤 / T 细胞淋巴瘤（NKTCL）中，PTPRK 的缺失与疾病发展相关，恢复其表达可抑制肿瘤细胞生长；在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中，PTPRK 基因位点的杂合缺失和表达缺陷与预后不良相关；在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，PTPRK 启动子区域的甲基化与生存率降低相关，恢复其水平可抑制白血病细胞增殖；在霍奇金淋巴瘤（HL）中，EB 病毒感染会下调 PTPRK 表达，过表达 PTPRK 可降低 HL 细胞的存活和增殖。
在实体瘤方面，PTPRK 在多种癌症中发挥重要作用。在结直肠癌（CRC）中，它可使 CD133 去磷酸化抑制 AKT 通路，但 PTPRK-RSPO3 融合会激活 WNT/β- 连环蛋白通路促进肿瘤生长 ；在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PTPRK 是 miR-1260b 的直接靶点，下调 PTPRK 可通过激活 STAT3 促进肿瘤发生；在前列腺癌（PC）中，PTPRK 的作用较为复杂，敲低它可促进癌细胞凋亡，但也有研究表明其高表达与肿瘤相关 ；在乳腺癌（BC）中，晚期患者 PTPRK 表达较低，提示它可能是潜在的肿瘤抑制因子；在肝细胞癌（HCC）中，PTPRK 具有双重调节作用，与代谢失调和肝癌发生相关；在卵巢癌中，PTPRK 表达缺失会导致 AKT 和 ERK1/2 通路激活，促进耐药；在黑色素瘤中，PTPRK 表达缺失或下调较为常见，会增强 RAS-ERK 信号通路，促进肿瘤进展；在胶质母细胞瘤（GBM）中，PTPRK 突变会改变其磷酸酶活性和功能，影响肿瘤细胞生长和对化疗的敏感性。
讨论
PTPRK 在癌症、免疫调节和神经退行性疾病中具有多方面的作用，但其功能复杂，需要深入研究。它作为跨膜酪氨酸磷酸酶，主要功能是使底物蛋白的酪氨酸残基去磷酸化，调节细胞内信号传导过程，维持细胞正常功能，防止细胞异常增殖 。PTPRK 对关键信号分子的去磷酸化作用影响多种细胞功能和疾病进程，恢复其功能或模拟其去磷酸化效果可能是治疗相关疾病的有前景的方法。
PTPRK 在免疫细胞信号传导和神经发育中至关重要，可能成为神经退行性疾病的新型生物标志物或治疗靶点。此外，PTPRK 与化疗耐药相关，了解其机制有助于改善治疗策略 。虽然 PTPRK 通常被认为是肿瘤抑制因子，但在前列腺癌中表现出功能复杂性，可能具有致癌特性，这表明其功能存在上下文依赖的调节机制。
目前，直接靶向 PTPRK 进行治疗存在挑战，但其独特的结构特征为开发新型治疗策略提供了方向。未来，深入研究 PTPRK 的信号机制和治疗潜力，有望为癌症和其他相关疾病的治疗开辟新途径。
