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心力衰竭严重威胁人类健康，射血分数保留的心衰（HFpEF）患病率不断上升且发病机制不明。研究人员开展了关于心血管代谢疾病与 HFpEF 关系的研究，发现肥胖、2 型糖尿病（T2D）是 HFpEF 的病因，IL1R1 或为潜在治疗靶点，有助于 HFpEF 的防治。
在心血管疾病的领域中，心力衰竭堪称一颗 “定时炸弹”，严重威胁着人们的生命健康。其中，射血分数保留的心衰（HFpEF）近年来愈发常见，它就像一个神秘的 “隐形杀手”，悄无声息地潜入患者身体。与射血分数降低的心衰（HFrEF）不同，HFpEF 患者的左心室射血分数通常正常或接近正常（≥50%），但却有着心力衰竭的典型症状。这一疾病的发病机制十分复杂，与多种心血管代谢疾病密切相关，如肥胖、2 型糖尿病（T2D）、高血压等。然而，过往研究对 HFpEF 的理解远远不足，治疗手段也极为有限，很多针对 HFrEF 的有效疗法在 HFpEF 患者身上却收效甚微，这使得探索 HFpEF 的发病机制和潜在治疗靶点迫在眉睫。
为了揭开 HFpEF 的神秘面纱，中国医科大学附属第一医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cardiovascular Diabetology》杂志上，为我们理解 HFpEF 带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们从公共数据库获取遗传数据，以欧洲血统个体数据减少群体分层偏差，筛选出满足条件的单核苷酸多态性（SNP）作为候选工具变量。接着，利用两样本孟德尔随机化（MR）分析心血管代谢疾病对 HFpEF 和 HFrEF 的影响，还通过中介 MR 确定循环介质的中介作用，运用多变量 MR 评估混杂因素影响。此外，进行蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析、基因富集分析和药物靶点预测分析等，从多方面深入探究疾病机制。
在研究结果部分，研究人员首先探究了心血管代谢疾病对 HFpEF 和 HFrEF 的影响。通过两样本 MR 分析发现，肥胖（以 BMI 衡量）和 T2D 对 HFpEF 有正向因果关系，高血压与 HFpEF 存在潜在关联，而慢性肾脏病（CKD，以 eGFR 衡量）和血脂异常（包括 HDL、LDL、TG、TC）对 HFpEF 无因果效应。在 HFrEF 方面，肥胖、T2D、高血压、LDL 和 TC 与之存在因果关系，HDL 则呈反向因果关系。进一步的多变量 MR 分析表明，调整遗传相关性后，肥胖和 T2D 对 HFpEF 仍有显著因果关联；在 HFrEF 中，BMI、T2D、高血压和 LDL 因果效应显著，TC 因果效应受混杂因素影响。
随后，研究人员鉴定了心血管代谢疾病诱导的血浆介质。从大量蛋白质组学数据库和代谢组学数据中筛选出相关蛋白质和代谢物，经 MR 分析发现，BMI 影响 21 种血浆蛋白和 5 种代谢物水平，T2D 影响 16 种血浆蛋白和 24 种代谢物水平。
在确定 HFpEF 或 HFrEF 的因果介质时，中介 MR 分析发挥了关键作用。研究发现，TIMP4、COL28A1、C5 等多种蛋白质是肥胖或 T2D 诱导 HFpEF 的循环介质，而 TIMP4、C5、PLAT 等蛋白质与肥胖或 T2D 诱导的 HFrEF 相关。其中，IL1R1 在多种代谢疾病诱导 HFpEF 过程中发挥重要作用，可能是核心循环介质。在代谢物方面，部分代谢物与 HFrEF 存在因果关系，但经校正后与 HFpEF 均无显著关联。
研究人员还进行了中介效应估计和敏感性分析。结果显示，IL1R1、GDF15 等是 BMI 诱导 HFpEF 的风险介质，IL1R1、CTSO 等是 T2D 诱导 HFpEF 的风险介质，ANGPT2 在 BMI 和 T2D 诱导 HFpEF 中起补偿保护作用。在 HFrEF 中，REN、谷氨酸等是风险介质。同时，敏感性分析表明研究结果具有一定稳健性。
蛋白质 - 蛋白质相互作用和通路富集分析揭示了循环介质导致 HFpEF 的机制。相关蛋白质涉及白细胞介素 - 1 受体活性、成纤维细胞生长因子受体结合等过程，这些过程促进心脏炎症和纤维化，进而导致 HFpEF。
对于 IL1R1 的潜在转化价值，研究人员发现它参与多种代谢风险因素导致心衰的进程。通过分析，发现其涉及细胞因子介导的信号通路，且有多个潜在药物靶点，但目前相关药物主要用于其他疾病，在心血管疾病中的应用有待研究。
在研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。研究人员明确了肥胖和 T2D 是 HFpEF 的病因，高血压是潜在风险因素，还确定了关键循环介质和信号网络，尤其是 IL1R1 在代谢性 HFpEF 中的关键作用，为其作为潜在治疗靶点提供了理论依据。与 HFrEF 不同，HFpEF 更多由代谢和炎症失衡驱动，这为未来治疗策略指明方向，即针对 IL1R1 介导的炎症途径进行干预，有望改善 HFpEF 患者的临床结局。不过，该研究也存在局限性，如样本局限于欧洲血统人群、未明确性别特异性影响、存在残余混杂因素等，未来还需进一步研究加以完善。但总体而言，这项研究为 HFpEF 的防治开辟了新道路，让我们在攻克这一难题的征程上迈出了重要一步。
