综述：应激颗粒：神经退行性疾病中的新兴参与者

这篇综述聚焦应激颗粒（SGs）与神经退行性疾病（NDDs）。详细阐述了 SGs 的形成、解聚机制，及其在多种 NDDs（如 ALS、AD 等）发病过程中的作用，探讨了相关关键靶点和通路，为理解 NDDs 发病机制及寻找新疗法提供重要参考。

　　

应激颗粒的基本特性

应激颗粒（SGs）是细胞在受到如渗透压变化、亚砷酸盐刺激、热休克、紫外线照射和病毒感染等应激时，通过液 - 液相分离（LLPS）在细胞质中形成的无膜细胞器。它由翻译起始受阻的信使核糖核酸（mRNAs）和 RNA 结合蛋白（RBPs）组成，在生理条件下，能通过选择性隔离转录本和微调应激反应，降低细胞能量需求，维持核糖体稳态和蛋白质稳态，但目前其完整功能尚未完全明确。

SGs 呈现动态结构，具有流动性、融合性和成分交换性等液态特性，由稳定的 “核心” 和动态的 “壳” 构成，其形成有 “Core First” 和 “LLPS First” 两种模型。SGs 的组成成分复杂，包含多种蛋白质和 RNA，其中约 54% 的 SG 蛋白是 RBPs，且细胞类型和应激类型会影响其成分的 20% 。

应激颗粒的组装与解聚

SG 组装可通过抑制翻译起始来驱动，这一过程可依赖或不依赖真核起始因子 - 2α（eIF2α）丝氨酸 51 位点的磷酸化。依赖 p-eIF2α 的途径中，细胞在多种应激条件下会使 eIF2α 磷酸化，降低 eIF2-GTP-tRNAⁱ的可用性，从而抑制翻译起始，诱导 SG 形成；不依赖 p-eIF2α 的途径如 H₂O₂诱导的 SG 组装，是通过重塑 eIF4F 复合物来实现的。

正常情况下，当应激解除，SGs 会逐步解体，通常 “壳” 先溶解，随后 “核心” 消散。但如果 SG 解聚减少，可能导致其组装和解聚失衡，引发与 NDDs 相关的致病性蛋白质聚集。例如，肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者来源的培养神经元在慢性氧化应激下，SGs 更难解体，进而破坏蛋白质稳态。蛋白质质量控制系统，包括泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）和自噬 - 溶酶体系统（ALP），对 SG 解聚起到关键调节作用，其中自噬可通过调节 G3BP1 泛素化来直接调控 SG 解聚。

影响应激颗粒组装和解聚的因素

分子伴侣在调节 SG 动态平衡中发挥重要作用。热休克蛋白 Hsp40、Hsp70、HSPB8 等可被招募到 SGs 中，防止 SGs 进展为固态聚集物，维持其动态性。例如，Hdj1 能稳定融合肉瘤蛋白（FUS）的液相，抑制其聚集；HSPB1、BAG2 和 HSPA1A 共同作用可促进应激细胞中 TDP-43 凝聚物的解聚。

细胞能量代谢的变化会影响 SG 组装和解聚。慢性葡萄糖饥饿、糖酵解抑制会诱导形成 “能量缺乏诱导的应激颗粒”（eSGs），而适度的 ATP 减少会延迟 SG 清除。ATP 与 TDP-43 的结合情况会影响其 LLPS，进而影响 SG 组装，这表明细胞内能量对调节 LLPS 和 SG 组装至关重要。

RNA 在 SG 组装中不可或缺，它可通过 RNA - RNA/RNA - 蛋白质相互作用驱动 SG 组装。长链非编码 RNA NEAT1 能驱动 TDP-43 组装形成 SGs，N6 - 甲基腺苷（m6A）修饰的 RNA 及其结合蛋白也参与其中。RNA 浓度、长度和结构等因素会影响相分离，过多或高亲和力的 RNA 则可能抑制相分离。

翻译后修饰（PTMs）对 SG 动态平衡影响显著。磷酸化、甲基化、泛素化等修饰可调节蛋白质 - 蛋白质相互作用，进而影响 SG 组装和解聚。如 eIF2α 磷酸化介导 SG 组装，G3BP1 丝氨酸 149 位点的磷酸化则抑制 SG 形成并触发解聚；G3BP1 精氨酸残基的甲基化阻碍大 SG 组装，而去甲基化则促进其形成；泛素化参与不同类型的应激反应，对 SG 解聚起着关键作用 。此外，SUMO 化、乙酰化、O - 糖基化和 PARylation 等修饰也会对 SG 组装和解聚产生调节作用。

应激颗粒与神经退行性疾病的关系

在 ALS 和额颞叶痴呆（FTD）中，TDP-43 和 FUS 的病理变化是典型特征，LLPS 被认为是这两种疾病的关键分子机制。TDP-43 可错误定位到 SGs 并转化为细胞质聚集体，RNA 缺失会促进其在 SGs 外形成不溶性聚集体。TIA1 的 P362L 突变会延迟 SG 解聚，导致 TDP-43 聚集。C9orf72 基因的六核苷酸重复扩增与 ALS 和 FTD 相关，它能影响 SG 组装和清除，进而诱导 TDP-43 包涵体的异常积累。

阿尔茨海默病（AD）中，tau 蛋白是细胞内神经原纤维缠结的主要成分，tau 蛋白可发生 LLPS，促进其淀粉样聚集。SGs 在 AD 中的作用存在争议，抑制 SG 组装在部分研究中可缓解 AD 样病理，但也有研究表明，SG 主要成分 G3BP2 与 tau 结合可抑制 tau 聚集，敲低 G3BP2 会加重 tau 病理，这凸显了 SG 在 AD 中作用的复杂性。

帕金森病（PD）的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元进行性丧失和细胞内路易小体（LBs）及路易神经突的形成，其主要蛋白成分是 α - 突触核蛋白（α - syn）。研究发现 α - syn 可发生 LLPS，且与 PD 发病机制相关。神经毒素可诱导 SG 组装，改变其动态平衡，促进 α - syn 聚集，因此研究 SGs 在毒素模型中的病理机制有助于深入了解 PD 发病机制。

亨廷顿舞蹈症（HD）由亨廷顿基因（HTT）中 CAG 三核苷酸重复扩增引起，研究发现 SG 组装与 HTT 聚集有关。在 HD 模型小鼠和患者大脑中，G3BP1 阳性 SGs 增多，G3BP1 在 SG 内外的定位平衡对调节 HTT 聚集动力学至关重要，可能成为 HD 的潜在治疗靶点，但目前对 SGs 在 HD 中的作用研究相对较少。

脊髓小脑共济失调（SCAs）是一组常染色体显性遗传的神经退行性疾病，以进行性小脑变性和脑干萎缩为特征。Ataxin 2（ATXN2）聚集是 SCA2 的病理特征，Staufen 1（STAU1）与 ATXN2 相互作用，对 SG 组装和解聚有重要影响。虽然目前尚无直接证据表明 SG 动态与 SCA 相关，但多个 SCA 风险基因被发现参与调节 LLPS 或 SG 形成过程。

朊病毒病是罕见的神经退行性疾病，由正常细胞朊病毒蛋白（PrP^C）转变为错误折叠的致病性形式（PrP^Sc）引起。PrP 具有 LLPS 特性，且与 eIF2α 调节有关。在应激条件下，PrP^C可定位到 TIA1 阳性 SGs 中，但 PrP^Sc聚集体会破坏 SG 组装，加剧朊病毒病的病理进程。

与应激颗粒组装相关的 RBP 结构域

RBPs 包含多种结构域，对 SG 组装和神经退行性疾病病理过程具有重要影响。RNA 识别基序（RRMs）是典型的 RNA 结合结构域，在 ALS 中，TDP-43 的 RRM1 - RRM2 结构域易聚集和纤维化，FUS 的 RRM 结构域可自发组装成淀粉样纤维。RNA 与 TDP-43 或 hnRNPA1 的 RRM 结构域结合，会通过影响多价相互作用来调节 LLPS。此外，RRM 结构域的 PTMs 也会影响蛋白质聚集，如 TDP-43 RRMs 的乙酰化会促进蛋白质聚集。

低复杂性结构域（LCDs）是 LLPS 的内在分子驱动因素，富含甘氨酸、酪氨酸和丝氨酸等氨基酸残基。多种 RBPs 的 LCDs 可介导 LLPS 并使其融入 SGs。在 ALS - FUS 中，LCD 结构域的突变会加速 FUS 的 LLPS，使其形成不可逆的纤维，导致患者细胞中病理性蛋白质聚集。其他与 FTD 和 ALS 相关的 RBPs，如 TIA1、hnRNPA1 等，其 LCD 结构域的突变也会干扰 SG 组装。

核转运因子 2 样（NTF2L）结构域存在于 RBPs 中，G3BP1 的 NTF2L 结构域对蛋白质通过核孔复合体的转运至关重要。过表达 G3BP1 可减少 ATXN2 和 ATXN3 聚集，而删除 NTF2L 结构域则会增加聚集。G3BP2 的 NTF2L 结构域可与 tau 结合，减少 tau 聚集。虽然目前对其在 SG 组装中的作用研究尚不充分，但现有证据表明 NTF2L 结构域会影响 RBPs 的定位和浓度，进而影响 SG 形成。

应激颗粒组装和解聚在神经退行性疾病中的双重作用

在正常生理状态和细胞应激初期，SG 组装具有一定的保护作用，它能减少细胞能量需求，维持蛋白质稳态，在应激恢复后迅速解体，恢复正常细胞代谢。但在衰老过程中，神经元长期处于慢性微环境应激下，SGs 可能从可逆的小状态转变为不可逆的大状态，最终促进神经元中有毒蛋白质的积累，导致与年龄相关的神经疾病中病理蛋白质的聚集。

在 NDDs 中，SGs 的作用存在争议。一方面，体外实验和细胞模型研究表明，SGs 可能促进与 NDDs 相关的蛋白质聚集，当 SG 动态平衡失调时，可能成为病理蛋白质聚集的关键触发因素；另一方面，在 NDDs 早期，SG 形成可能具有保护作用，例如在携带 TDP43 A382T 突变的 ALS 患者的原代皮肤成纤维细胞和携带 TDP-43 M337V 突变的 ALS 小鼠的老年原代神经元中，SG 形成缺陷与病理恶化相关 。因此，深入了解 SGs 在 NDDs 中的调节机制和功能，对于开发有效的治疗策略至关重要。

结论

尽管对神经退行性疾病中病理性蛋白质聚集机制和治疗策略的研究已进行多年，但病理蛋白质聚集体的起始机制仍不明确。SG 动态平衡失调会导致病理蛋白质聚集，LLPS 可能通过破坏 SG 组装和解聚的动态平衡，引发 NDDs 中错误折叠蛋白质的聚集。调节 RBP 表达对维持蛋白质溶液的动态平衡至关重要，研究 RBPs 在调节 SG 组装和解聚中的作用，以及 SGs 在 NDDs 不同阶段的作用，有助于深入理解 NDDs 的发病机制，为发现潜在的治疗靶点提供方向。虽然目前对 SGs 在 NDDs 长期发病机制中的作用了解有限，但进一步研究 SGs 在 NDDs 中的参与机制，以及药物和疾病相关因素对 SGs 的影响，有望为 NDDs 的治疗带来新的突破。