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这篇综述聚焦 M2 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及其外泌体来源的非编码 RNA（ncRNAs）在癌细胞耐药中的作用。研究发现 M2 TAMs 可促进肿瘤进展和耐药，其外泌体中的 ncRNAs 能调节信号通路影响耐药。靶向它们或为克服癌症耐药提供新策略。
1. 引言
癌症严重威胁全球健康，尽管治疗手段不断进步，但死亡率仍高，耐药问题突出。肿瘤微环境（TME）在耐药和肿瘤进展中起关键作用，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是其中重要组成部分。巨噬细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）能携带多种分子影响细胞功能，M2 巨噬细胞来源的外泌体（M2-Exos）在介导抗肿瘤药物耐药中至关重要。本文旨在总结 M2-Exos 介导癌症耐药的机制，指出研究空白并提出潜在治疗策略。
2. 方法
采用系统文献回顾方法，在 PubMed、Scopus 和 Web of Science 等数据库全面检索相关研究，同时进行手动检索。筛选高质量研究文章，明确 M2 巨噬细胞来源微囊泡、其 ncRNA 货物与癌细胞化疗耐药的关系，最终综合分析关键发现、研究空白和未来探索方向。
3. 巨噬细胞极化在塑造肿瘤耐药中的关键作用
肿瘤免疫微环境中巨噬细胞可分化为 M1 和 M2 两种功能不同的表型。M0 巨噬细胞在特定细胞因子刺激下可极化为 M1 型，分泌多种细胞因子和趋化因子，介导肿瘤细胞破坏并激活免疫反应。M2 巨噬细胞受多种转录因子调控，可进一步分为 M2a、M2b、M2c 和 M2d 亚型。M2 巨噬细胞分泌的抗炎细胞因子和趋化因子，如 IL-10、TGF-β1、CCL1 等，在重塑微囊泡介导的耐药机制中起关键作用，促进肿瘤生长和耐药。
4. 巨噬细胞微囊泡与抗癌耐药的关系
4.1 EVs 的分类与特点
EVs 根据生物发生、大小和分子组成分为凋亡小体、外泌体和微囊泡。凋亡小体最大，源于凋亡细胞；外泌体较小，由内体系统形成；微囊泡大小介于两者之间，由质膜向外出芽形成。
4.2 外泌体在耐药能力转移中的关键作用
外泌体在细胞间通讯中起关键作用，可转移耐药能力。其表面标记如 p - 糖蛋白（p-gp）、四跨膜蛋白等，在 M2 细胞来源外泌体中富集。M2-Exos 通过传递 ncRNAs 调节基因表达，影响肿瘤细胞耐药，其携带的蛋白质、RNA 和脂质等生物分子也参与介导耐药。
4.3 M2 外泌体 ncRNAs 在受体肿瘤细胞中信号通路的串扰
M2 外泌体 ncRNAs 内化后可调节受体细胞信号通路，影响基因表达和细胞反应，导致耐药。miRNAs 如 miR-21、miR-27a-3p 等在不同癌症中通过靶向不同基因和通路影响耐药；lncRNAs 如 SBF2-AS1、lncRNA SNHG7 等也参与调节信号通路促进耐药。
4.4 M2-Exos-ncRNAs 驱动癌细胞耐药
- miR-21：在多种癌症中促进化疗耐药，如在卵巢癌中调节巨噬细胞极化，在膀胱癌中促进顺铂耐药等，机制涉及靶向肿瘤抑制基因或激活致癌通路。
- miR-27：在胶质母细胞瘤（GBM）细胞中使细胞对替莫唑胺（TMZ）耐药，在骨肉瘤（OS）细胞中调节对紫杉醇敏感性，还影响血管瘤干细胞对普萘洛尔的敏感性。
- miR-145：在非小细胞肺癌（NSCLC）中增强对吉非替尼敏感性，在肝细胞癌（HCC）中缺失会导致索拉非尼耐药。
- miR-155：在多种癌症中通过靶向不同基因促进耐药，如在三阴乳腺癌（TNBC）中影响干细胞特性和对地西他滨耐药性。
- miR-186：在不同癌症中通过靶向不同基因和通路影响化疗耐药，如在恶性胸膜间皮瘤（MPM）细胞中影响顺铂耐药，在 TNBC 细胞中调节多西他赛耐药。
- miR-365：在胶质瘤、口腔鳞状细胞癌（OSCC）和胰腺癌（PDAC）细胞中影响化疗耐药，机制涉及调节相关基因和通路。
- 其他 M2-Exos-miRNAs：如 miR-183-5p、miR-193b-3p 等在不同癌症中对化疗药物敏感性有影响。
- M2-Exos-lncRNA：GBM 细胞中 lncRNA SBF2-AS1 促进 TMZ 耐药，肺腺癌（LUAD）细胞中 lncRNA SNHG7 增强多西他赛耐药。
4.5 其他 M2 外泌体内容物驱动癌细胞耐药
M2 来源外泌体中富含 TGF-β，可促进癌细胞上皮 - 间质转化（EMT）和耐药；还可携带 Rho GTPase 等，影响癌细胞迁移、侵袭和存活；HSP70/90 可稳定耐药相关蛋白；此外，外泌体内容物还可通过增强脂质代谢和诱导 M2 样 TAM 极化促进耐药。
5. 结论
M2-TAMs 及其外泌体来源的 ncRNAs 在介导癌细胞耐药中起关键作用。其在实体瘤和血液恶性肿瘤中的作用机制不同，治疗策略应根据癌症类型定制。目前在 M2-Exos 治疗应用方面取得一定进展，但仍需开发特异性抑制剂，开展临床试验评估疗效和安全性，研究肿瘤细胞异质性和肿瘤微环境中细胞间相互作用，以提高癌症治疗效果。
