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前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，核糖体功能异常与肿瘤发生相关，但相关基因及因果关系不明。研究人员运用多组学方法（SMR、共定位分析、单细胞测序），发现 NSUN4 和 MPHOSPH6 基因与前列腺癌风险有关，为精准治疗提供潜在靶点。
在男性健康领域，前列腺癌可谓是一颗 “定时炸弹”。它是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的重要原因之一，在美国更是男性最频发的恶性肿瘤和癌症相关死亡的第二大主因。一直以来，科学家们都在努力探寻前列腺癌发病的分子机制，希望能找到攻克它的有效方法。
核糖体，作为细胞中负责蛋白质合成的关键细胞器，其功能正常与否对细胞的生命活动至关重要。一旦核糖体出现功能障碍，就可能导致异常蛋白质堆积，进而扰乱细胞正常功能，为肿瘤的发生埋下隐患。过往研究已发现，核糖体功能异常与多种实体肿瘤有关，前列腺癌也不例外。例如，一些致癌信号通路会作用于核糖体，促进蛋白质合成，助力肿瘤生长；某些核糖体蛋白水平升高，像 RPS2，也与肿瘤发展相关；还有核糖体 S6 激酶（RSK），它不仅能调节转录因子和 RNA 结合因子，还与前列腺癌的进展及内分泌治疗耐药性紧密相连。然而，尽管有这些发现，核糖体相关基因在前列腺癌中具体的作用机制，以及它们与前列腺癌之间的因果关系，依旧是一团迷雾。
为了拨开这团迷雾，重庆医科大学附属第一医院泌尿外科的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们运用多组学方法，结合汇总数据孟德尔随机化（SMR）分析、共定位分析以及单细胞测序技术，深入探究核糖体相关基因与前列腺癌之间的关联。最终，研究取得了重要成果，发现核糖体相关基因 NSUN4 和 MPHOSPH6 与前列腺癌风险存在显著关联，这一发现为前列腺癌的病因研究提供了新的视角，也为后续精准治疗策略的制定指明了方向。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，利用公开数据集，如 The Prostate Cancer Association Group to Investigate Cancer Associated Alterations in the Genome（PRACTICAL）和 FinnGen 研究数据，获取前列腺癌相关的汇总数据。同时，从多个数据库收集核糖体相关基因的甲基化定量性状位点（mQTL）、剪接定量性状位点（sQTL）和表达定量性状位点（eQTL）数据。在此基础上，通过 SMR 分析评估核糖体基因相关分子特征与前列腺癌的关联性；运用共定位分析确定共享的因果遗传变异；借助单细胞测序分析验证基因在单细胞水平的表达。
下面来详细看看研究结果。在核糖体基因甲基化与前列腺癌的关系方面，研究人员分析了 McRae 等人和 Hatton 等人的甲基化测序队列数据。经筛选，在 McRae 队列中，69 个 CpG 位点、33 个不同基因，以及 Hatton 队列中的 131 个 CpG 位点、56 个不同基因，在名义显著性阈值（P<0.05）下显示出与前列腺癌的关联。经过多重检验校正和共定位分析后，在 McRae 队列中确定了 9 个独特基因附近的 22 个 CpG 位点，Hatton 队列中也有 9 个独特基因附近的 22 个 CpG 位点与前列腺癌显著相关。以 NSUN4 基因为例，其不同的甲基化位点对前列腺癌风险的影响截然不同，如 cg10215817 位点的甲基化与风险增加相关（OR 1.20，95% CI 1.10,1.30），而 cg00937489 位点则与风险降低相关（OR 0.84，95% CI 0.74,0.94），这表明基因调控机制十分复杂。
在核糖体基因剪接与前列腺癌的研究中，研究人员对 Qi 等人和 GTEx V8 队列的剪接测序数据进行分析。结果发现，Qi 队列中有 74 个、GTEx V8 队列中有 14 个剪接位点在名义显著性水平（P<0.05）下与前列腺癌相关。经过校正和共定位分析，MPHOSPH6、NOL10、NSUN4 的部分剪接位点与前列腺癌风险呈正相关，而 LSM6、NSUN4 的另一些剪接位点则呈负相关，再次体现了同一基因不同剪接位点的复杂影响。
关于核糖体基因表达与前列腺癌的关系，在 eQTLGen 队列和 GTEx V8 队列中，研究人员发现多个核糖体基因的表达与前列腺癌存在显著关联。经多重检验校正和共定位分析，在 eQTLGen 队列中，NSUN4（OR 1.06，95% CI 1.03 - 1.09；PPH4 = 0.79）和 MPHOSPH6（OR 1.07，95% CI 1.04 - 1.10；PPH4 = 0.70）的高表达与前列腺癌风险正相关；在 GTEx V8 队列中，NSUN4（OR 2.17，95% CI 2.10 - 2.24；PPH4 = 0.757）与前列腺癌的相关性最为显著。
研究人员还通过单细胞测序分析了前列腺肿瘤组织中基因的细胞类型特异性表达。他们对来自 GEO 数据库的单细胞 RNA 测序数据进行处理，将细胞分为 12 个簇，进一步归类为 8 种细胞类型。结果显示，NSUN4 在上皮细胞中高表达，而 MPHOSPH6 在髓细胞中高表达。
综合研究结果和讨论部分，这项研究首次全面地运用多组学技术，深入揭示了核糖体相关基因 NSUN4 和 MPHOSPH6 与前列腺癌风险之间的紧密联系。NSUN4 编码的蛋白质具有 RNA 甲基转移酶和调节线粒体组装的双重功能，过往研究虽发现其与多种肿瘤有关，但在前列腺癌方面的研究较少。此次研究表明，其高表达与前列腺癌风险增加相关，且不同位点的甲基化和剪接对风险影响各异。MPHOSPH6 编码的蛋白质对 5.8S rRNA 的成熟至关重要，此前也有研究提示它与多种肿瘤相关，本研究进一步证实其高表达和剪接会增加前列腺癌风险。
这项研究意义重大。它加深了人们对前列腺癌病理机制的理解，为后续深入研究核糖体功能在肿瘤发生中的作用提供了重要依据。同时，研究发现的关键基因可作为潜在的治疗靶点，为开发针对前列腺癌的精准治疗策略奠定了基础，有望推动前列腺癌临床治疗的进步，改善患者的预后。不过，研究也存在一些局限性，如数据主要来源于欧洲血统人群，可能限制研究结果的普适性；且无法评估其他组织中相关蛋白质的水平。未来还需更多研究加以完善，以更好地攻克前列腺癌这一难题。
