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富克斯内皮角膜营养不良（FECD）是常见角膜疾病且遗传病因未明，为探究其在德国人群中的遗传基础，研究人员开展全基因组关联研究（GWAS）。结果验证了 TCF4 基因座的重要性，还发现新变异。这为 FECD 的诊疗研究提供了新方向。
在眼科疾病的神秘世界里，富克斯内皮角膜营养不良（Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy，FECD）是一种常见且棘手的存在。它首次被发现于 1910 年，就像一个隐匿的 “视力窃贼”，悄悄地破坏着人们的视觉健康。这是一种双侧且进展缓慢的疾病，主要侵袭角膜内皮和后弹力层 ，会导致严重的视力损害，尤其偏爱女性，女性患病率比男性高出近四倍，多数患者在 50 岁后才出现症状 。全球范围内，FECD 的患病率差异较大，在日本约为 3.7%，美国为 4%，冰岛则高达 9.1% 。在德国，虽然其确切患病率尚不清楚，但它却是角膜移植的首要原因，占据了角膜移植病例的 46% 。
目前，FECD 的治疗面临诸多挑战。保守治疗，如使用高渗眼药水，往往效果不佳。而角膜移植虽然是一种治疗手段，但手术存在诸多风险，包括手术并发症、移植物排斥或失败等 。并且，随着中欧人口老龄化加剧，对角膜移植的需求不断增加，这一供需矛盾愈发突出。因此，深入探究 FECD 的遗传机制，开发创新的治疗策略迫在眉睫。
为了攻克这一难题，德国罗斯托克大学医学中心（Universit?tsmedizin Rostock）等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Human Genetics》杂志上，为 FECD 的研究开辟了新的道路。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是样本收集，他们从罗斯托克大学医学中心眼科招募了 157 例 FECD 患者和 309 例对照，所有参与者均获得了详细的眼科检查和书面知情同意 。接着进行基因组数据处理，利用 Axiom? 2.0 Plus Reagent Kit 96 F 从全血中提取 DNA，并使用 Axiom? Precision Medicine Diversity Array 进行基因分型 。在数据分析方面，运用 PLINK v2.00a4 进行逻辑回归分析，结合主成分分析（PCA）等方法，筛选出与 FECD 相关的遗传标记 。
研究结果令人瞩目。在 FECD 患者和对照组的特征方面，患者组年龄多在 66 岁及以上，女性占比 62%；对照组年龄稍轻，性别分布接近均衡 。通过 GWAS 分析，研究人员发现 18 号染色体上的 TCF4 基因座与 FECD 存在强关联，其中 SNP rs613872 的 G 等位基因使患病风险增加 8.6 倍 。此外，在 5 号和 19 号染色体上也发现了与 FECD 显著相关的标记，如 5 号染色体 SEMA6A 基因中的 rs153643 和 19 号染色体 DNAJC19P3 基因中的 rs62117964 。
在基因功能和通路分析中，研究人员发现包含显著标记的基因富集在多种通路中，如 T 细胞增殖、发育过程、蛋白结合等相关通路，还涉及转录因子 ZBTB5、Kaiso、PAX 4、AP - 2alpha 等以及 MAD1L1 同源二聚体等复合物相关通路 。在遗传风险评分方面，虽然整体上评分与疾病严重程度无明显差异，但仅比较 TCF4 基因座（rs613872）时，发现不同严重程度组间存在显著差异 。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究部分验证了先前的研究结果，确认了 18 号染色体 TCF4 基因座的重要性 。同时，发现的新遗传变异和相关基因，如 SEMA6A 基因，为进一步研究 FECD 的发病机制提供了新方向 。然而，研究也存在一定局限性，如样本量相对较小，基因分型阵列与其他研究使用的阵列重叠部分有限等 。但这并不影响该研究的价值，它为后续研究奠定了基础，有望推动 FECD 治疗策略的创新发展，为众多患者带来新的希望，让他们重新拥抱清晰的世界。
