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肌萎缩侧索硬化症（ALS）研究面临临床应用转化慢等问题。研究人员开展 ALS 神经成像研究，发现疾病相关大脑变化，重新认识 ALS 为 “网络疾病” 。这有助于理解疾病机制，推动临床工具发展。
在医学研究的神秘世界里，肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）一直是个令人头疼的难题。这是一种残酷的神经退行性疾病，患者的运动神经元会逐渐受损，导致肌肉无力、萎缩，直至呼吸衰竭，生命被一点点蚕食。长期以来，虽然科研人员在探索 ALS 的道路上不断前行，但在诊断和治疗方面仍面临诸多困境。
传统的研究方法难以在疾病早期精准发现病变，很多患者确诊时病情已发展到较严重阶段，错过了最佳治疗时机。而且，我们对 ALS 的发病机制和疾病进展过程了解有限，这使得开发有效的治疗手段困难重重。因此，寻找更有效的诊断方法、深入了解疾病的发病机制，成为医学领域亟待攻克的难题，也正是在这样的背景下，这项关于 ALS 神经成像的研究应运而生。
来自都柏林三一学院（Trinity College Dublin）等机构的研究人员积极投身于这场科研攻坚战。他们开展了一系列关于 ALS 神经成像的研究，试图从影像学的角度揭开 ALS 的神秘面纱。经过不懈努力，研究取得了令人瞩目的成果。他们发现，通过神经成像能够观察到 ALS 患者大脑和脊髓在症状出现前几十年就发生的变化，这为早期诊断带来了希望。同时，研究还重新定义了 ALS，将其看作是一种 “网络疾病”，这一全新的认识有助于更深入地理解疾病的发展过程。这些研究成果发表在《Journal of Neurology》上，为 ALS 的研究和治疗开辟了新的方向。
研究人员主要运用了多种先进的神经成像技术，如磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI） ，包括高分辨率 3D T1 - 加权成像、扩散 MRI 等，以此来观察大脑和脊髓的结构和功能变化。还借助了机器学习（Machine Learning，ML）算法对大量的影像数据进行分析，实现对患者的诊断分类和预后预测。研究中使用的样本队列来自多个研究中心，涵盖了不同阶段的 ALS 患者以及健康对照人群。
共识成像发现
以往研究多聚焦于运动残疾相关的影像学特征，而近期研究开始关注非运动症状的影像学基础。研究发现，几乎所有可靠的成像研究都显示 ALS 患者存在运动皮层、皮质脊髓束、胼胝体和脑干的退化。但这些区域的病变并非 ALS 所特有，在原发性侧索硬化症（Primary Lateral Sclerosis，PLS）等其他神经退行性疾病中也会出现。随着对 ALS 患者神经心理缺陷的认识加深，研究逐渐转向评估额颞叶的变化。早期认为非运动病理主要与 C9orf72 基因中的 GGGGCC六核苷酸重复扩增有关，但后来研究表明，ALS 患者的额颞叶萎缩和皮质下病理并非 C9orf72 基因携带者所独有。此外，小脑退化在 ALS 成像研究中逐渐受到关注，它不仅与协调和平衡功能受损有关，还与认知、行为表现、呼吸节律改变等多种症状相关。同时，研究通过多种技术评估发现，ALS 患者大脑区域之间存在进行性的连接中断，这一现象支持了将 ALS 视为网络疾病的观点。而且，随着对 ALS 认识的扩展，研究人员也开始关注脊髓和肌肉的成像，发现定量脊髓成像能检测到症状性患者和无症状突变携带者的脊髓侧柱和后柱退化，肌肉成像虽处于起步阶段，但也取得了一些重要成果。
争议与不一致之处
尽管 ALS 成像研究取得了不少进展，但仍存在一些争议和不一致的地方。比如，一些研究通过静息态功能磁共振成像（resting state fMRI）发现大脑区域之间的连接增加，有人认为这是适应性或代偿性过程的证据，而另一些人则认为是抑制作用减弱的表现。且静息态功能磁共振成像的结果很少能得到扩散磁共振成像数据的支持，这引发了对静息态功能磁共振成像在晚期 ALS 中有效性的质疑。此外，虽然有研究提出存在代偿和适应性变化，但缺乏死后研究的有力支持。正电子发射断层扫描（PET）研究常显示大脑各区域有代谢亢进灶，但这更可能与炎症变化有关，而非代偿性变化。在临床 - 放射学相关性方面也存在问题，认知和行为变化常被单纯归因于额颞叶退化，忽略了小脑疾病的可能贡献。而且，研究中还存在对症状前发现过度解读、未充分考虑混杂因素、左右半球变化平均化等问题。同时，与其他神经退行性疾病相比，ALS 患者对 MRI 的耐受性较差，纵向研究的高损耗率也阻碍了对疾病轨迹的准确绘制。在对照参与者的选择上，与健康对照相比，疾病对照更有助于评估成像结果对 ALS 的特异性。
新模态、新技术和新 MRI 平台
为了更深入地研究 ALS，研究人员采用了一系列新的成像模态、技术和 MRI 平台。标准成像协议通常包括高分辨率 3D T1 - 加权成像、扩散 MRI 等，用于评估微血管病变负荷或合并的神经炎症变化。磁共振波谱（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）已成功应用于 ALS 研究，能够捕捉大脑和脊髓的代谢变化。传统的扩散 MRI 在评估白质变化时存在局限性，而新的非高斯扩散模型和其他先进扩散协议，如神经突方向离散度和密度成像（NODDI）、高角分辨率扩散成像（HARDI）和卷积成像等，为理解白质退化提供了新视角。钠成像在捕捉局部变化方面也具有一定作用。连接组学和图论方法则有助于深入了解 ALS 中的网络功能障碍。PET 研究能够捕捉基因特异性和症状前的代谢变化，PET - MR 联合协议进一步推动了对复杂病理生理过程的理解。7 特斯拉 MRI 平台的出现为 ALS 研究带来了新的希望，虽然其全部潜力尚未充分挖掘，但已取得了一些初步成果。此外，定量磁敏感成像（QSM）和动脉自旋标记等技术也在逐渐应用于 ALS 研究。
机器学习和聚类分析
机器学习在 ALS 研究中发挥着越来越重要的作用，从诊断分类到预后预测都有涉及。由于 ALS 患者确诊时往往已发生大量退行性变化，影响了药物干预的效果，诊断延迟问题较为突出。机器学习有望通过识别疾病相关的生物标志物模式，相对早期地确认疑似诊断。早期研究在二元分类模型中取得了较好的分类准确性，近期研究则在多类分类方面取得了进展。不过，机器学习在 ALS 成像应用中也面临一些挑战，如仅依靠大脑数据区分早期 ALS 和 PLS 较为困难，单中心研究中模型容易过拟合，协议标准化也是多中心研究的关键障碍。尽管如此，已有多项有前景的研究发表。同时，聚类分析方法被用于识别 ALS 临床谱中的亚组，通过不同的聚类分析方法，发现了具有小脑疾病、额颞叶受累和额顶叶功能障碍等独特特征的亚组。
非 ALS 运动神经元疾病
除了 ALS，其他运动神经元疾病的神经影像学研究也在不断发展。对脊髓和延髓肌肉萎缩症（Spinal and Bulbar Muscular Atrophy，SBMA）、成人脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）和原发性侧索硬化症（PLS）等疾病的研究发现，它们都存在不同程度的大脑和脊髓变化。其中，PLS 的大脑成像特征与 ALS 非常相似，仅依靠大脑 MRI 数据很难区分两者。而对于一些低发病率的 ALS 模仿疾病，如 Mill’s 病或平山病（Hirayama disease），目前的研究主要以病例报告或病例系列的形式呈现，且缺乏将非 ALS 运动神经元疾病表型纳入测试模型区分能力的机器学习研究。
支持临床观察
神经成像为探索 ALS 特定临床症状的病理基础提供了重要帮助。通过成像研究，能够揭示行为障碍、冷漠、锥体外系表现、呼吸功能障碍、假性延髓麻痹、语言障碍、感觉改变、小脑功能障碍、食欲改变、体重减轻、延髓症状和痉挛等症状的病理机制。同时，神经成像还有助于验证新出现的临床标准、病理分期系统、临床和认知分期系统等。此外，它还从进化角度解释了一些临床现象，如 split - hand 和 split - leg 体征，并将其与大脑连接模式联系起来。
研究领域的其他进展
研究发现特定的成像模式与 ALS 的特定表型，如延髓起病型、脊髓起病型、认知表型和不同疾病阶段相关。同时，还提出了与 C9orf72、SOD1 和 ATXN2 等基因相关的基因型特异性成像特征。此外，对无症状突变携带者的症状前大脑和脊髓变化的研究表明，ALS 在症状出现前存在较长的潜伏期，这为早期干预提供了理论依据。而且，神经成像研究还对 ALS 的一些生物学概念进行了评估，如认知储备、运动储备、性别差异、“抗疾病” 区域、基于连接的传播、镜像神经元系统功能障碍、脊髓中间神经元病理以及代偿和适应性过程等，有助于在体内评估提出的病理生理假设。
在结论部分，ALS 和其他运动神经元疾病的神经成像研究为理解临床现象做出了重要贡献，使人们更加关注非运动症状，如额颞叶、锥体外系和小脑功能障碍。研究重点逐渐从描述局部大脑变化转向捕捉连接改变和电路功能障碍，并且能够在症状出现前几十年检测到动态的神经退行性过程。虽然目前学术进展尚未转化为实用的临床工具，但新兴的机器学习研究为临床诊断、预后和监测应用带来了希望。不过，未来仍有许多工作需要开展，如进一步优化基于 MRI 的预后模型，明确 7 特斯拉 MRI 平台相比传统 3 特斯拉扫描仪的优势，开发可靠的 pTDP - 43 PET 示踪剂等。尽管面临挑战，但数据协调工作的开展、国际合作的加强以及技术的不断进步，都为 ALS 研究带来了乐观的前景。
