基于代谢组学与机器学习的Citrin缺陷症代谢特征解析及生长障碍预测模型构建

本研究针对Citrin缺陷症(CD)患者代谢异常持续存在但缺乏生长障碍预测工具的问题，通过代谢组学联合机器学习技术，揭示了CD恢复期患者残留的12种代谢物特征，并构建了基于犬尿氨酸(Kyn)、精氨酸(Arg)、丙氨酸(Ala)和天冬氨酸(Asp)的生长障碍(FTT)预测模型(AUC=0.947)。该研究为CD患者的精准干预提供了新靶点，相关成果发表于《Nutrition》。

　　

Citrin缺陷症(CD)是一种由SLC25A13基因突变引发的罕见代谢疾病，患者经历新生儿期肝内胆汁淤积(NICCD)、临床恢复期(post-NICCD)和成人期发作(CTLN2)三个阶段。尽管NICCD患者经治疗后肝功能可恢复正常，但临床观察发现部分恢复期患者仍存在生长迟缓(FTT)、高脂血症等隐患。这种"临床康复但代谢异常持续"的现象引发学界思考：恢复期患者是否存在特征性代谢残留？哪些代谢物可预测生长障碍风险？

为解答这些问题，浙江大学医学院附属儿童医院遗传代谢科团队联合深圳华大生命科学研究院，开展了一项历时4年的病例对照研究。研究者采用超高效液相色谱-质谱联用(UPLC-MS/MS)技术，对16例NICCD患者、34例post-NICCD患者及101例匹配对照进行140种代谢物检测，结合Lasso回归和随机森林算法构建预测模型。

关键技术方法包括：1) 严格匹配的病例对照设计（post-NICCD患者按生长结局分为FTT组与正常组）；2) 基于LC-MS/MS和UPLC-MS/MS的代谢组学分析，覆盖氨基酸、有机酸等4类代谢物；3) 机器学习辅助的特征筛选（Lasso回归结合随机森林）；4) 采用Bootstrap法进行内部验证。

代谢特征与通路分析
通过正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)，研究发现NICCD期患者主要存在甘氨酸/丝氨酸代谢、精氨酸生物合成等6条核心通路紊乱。而在post-NICCD期，不饱和脂肪酸生物合成成为最显著改变的代谢途径，提示脂肪酸β氧化功能未完全恢复。

残余代谢物鉴定
研究者首次鉴定出12种在NICCD和post-NICCD期持续异常的代谢物，包括2-羟基异戊酸（27.9倍→1.9倍）、α-酮异戊酸（4.1倍→1.6倍）等支链氨基酸代谢产物，以及长链酰基肉碱C18:1OH（4.9倍→4.0倍）。这些"代谢记忆"标记物为监测疾病恢复提供了新指标。

生长障碍预测模型
通过机器学习筛选出4个关键预测因子：降低的Kyn(<0.2μmol/L)、Arg(<10μmol/L)、Ala(<50μmol/L)和Asp(<5μmol/L)。由此构建的列线图模型显示出优异性能（AUC=0.947），外部验证特异性达88.9%。其中Kyn的NAD⁺合成障碍与Asp的核苷酸合成缺陷，共同解释了CD患者的能量危机与生长受限机制。

讨论与意义
该研究突破性地揭示了CD恢复期患者的"代谢疤痕"现象：尽管肝功能指标正常，但支链氨基酸代谢紊乱和脂肪酸氧化障碍持续存在。提出的4分子预测组合具有重要临床价值：

1. 诊断层面：弥补了传统肝功检测的盲区，实现FTT的早期预警
2. 机制层面：发现Kyn-NAD⁺轴和Asp-核苷酸合成轴的双重损伤机制
3. 治疗层面：为精氨酸补充疗法提供代谢组学依据
   研究局限性在于样本均来自浙江省，未来需多中心验证。该成果为CD患者的精准分型和个体化干预奠定了理论基础，相关代谢标记物也有望拓展至其他遗传代谢病的预后评估。