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偏头痛治疗面临困境，现有疗法仅对半数患者有效。研究人员开展 “内源性大麻素（endoCBs）对小鼠脑膜传入神经放电影响” 的研究。结果发现 AEA 比 2-AG 的抗伤害感受作用更强，这为缓解偏头痛疼痛提供了新策略。
偏头痛，这个让无数人深受折磨的 “头痛杀手”，约 15% 的人都曾被它 “盯上”。发作时，单侧头部剧烈的搏动性疼痛，还伴随着各种恼人的神经症状，严重影响患者的生活质量。尽管目前治疗手段不少，像非甾体抗炎药、5 - 羟色胺受体 1B/1D 激动剂（曲坦类药物），还有针对降钙素基因相关肽（CGRP）及其受体的小分子药物（gepants）和单克隆抗体等，但遗憾的是，这些方法仅能让一半的患者得到有效的缓解。这意味着，还有大量患者在苦苦寻找更有效的治疗方法。
偏头痛疼痛的产生，和三叉神经血管系统（TGVS）的持续激活密切相关。TGVS 里的伤害性 Aδ 和 C 纤维，从三叉神经节（TG）出发，一路延伸到脑膜血管。一旦被激活，就会像打开了 “疼痛开关”，让中枢神经系统里的高阶神经元变得敏感，不断传递疼痛信号，让患者头痛难忍。而内源性大麻素（ECB）系统，就像是身体里潜在的 “疼痛调节大师”，它包含大麻素 1 型（CB1）和 2 型（CB2）受体，还有内源性配体花生四烯酸乙醇胺（AEA）、2 - 花生四烯酸甘油（2-AG），以及负责 “清理” 它们的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）和单酰基甘油脂肪酶（MAGL）。已有研究发现，偏头痛患者脑脊液里 AEA 水平降低，这似乎暗示着 ECB 系统和偏头痛之间有着千丝万缕的联系，也让调节 ECB 信号成为了治疗偏头痛的一个潜在新方向。
为了进一步探索 ECB 系统在偏头痛中的奥秘，来自莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）、东芬兰大学（University of Eastern Finland）等机构的研究人员，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在了《The Journal of Headache and Pain》杂志上，为偏头痛的治疗带来了新希望。
研究人员在这项研究中，用到了多种关键技术方法。首先，他们精心准备了小鼠半颅骨和脑膜样本，这些样本就像是研究的 “小窗口”，透过它们能窥探到偏头痛相关神经活动的秘密。接着，运用电生理学记录技术，来精确捕捉脑膜神经末梢的放电活动，就像给神经活动 “拍特写”。还通过聚类和频谱分析，对电生理数据进行深度挖掘，从不同角度解析神经放电的特征。另外，活动基蛋白质谱分析（ABPP）和液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术，帮助研究人员了解 FAAH 和 MAGL 的活性，以及 AEA 和 2-AG 的内源性水平，为研究提供了关键的分子层面信息 。
下面来看看具体的研究结果：
- AEA 和 2-AG 对 KCl 诱导的脑膜传入神经放电的不同抑制作用：研究人员通过给小鼠半颅骨制备物施加 50 mM KCl，同时添加 DMSO、AEA（10 μM）或 2-AG（10 μM），观察神经放电情况。结果发现，AEA 和 2-AG 都能抑制 KCl 诱导的神经放电，但 AEA 的效果更显著。AEA 先是引起短暂、轻微的放电激活，随后带来长时间的抑制；而 2-AG 则直接导致短暂的放电减少。从数据上看，在 KCl-2 脉冲时，AEA 存在下的放电数量降至 KCl-1 脉冲时的 24.8 ± 6.3%，2-AG 存在时降至 45.67 ± 10%，而 DMSO 存在时为 88.8 ± 4.6%。并且，AEA 的抑制作用更持久，KCl-3 脉冲时，AEA 组放电数量进一步降至 KCl-1 脉冲的 11.6 ± 2.8%，2-AG 组则恢复到 70.5 ± 15.5%。
- AEA 和 2-AG 对单个脑膜神经纤维放电的影响差异：研究人员运用聚类分析，深入到单个神经纤维或小纤维群层面研究。发现 AEA 存在时，KCl-2 脉冲几乎不会激活那些由相对大振幅正负波峰组成的簇，而且大部分簇（86%）处于持续抑制状态，持续激活的纤维完全消失，瞬态激活的纤维数量减半，瞬态抑制的纤维数量减少到原来的七分之一。相比之下，2-AG 存在时，瞬态抑制的纤维数量翻倍，但持续抑制的纤维比例最低（16%）。这表明 AEA 和 2-AG 对不同类型的神经纤维有着不同的作用。
- AEA 和 2-AG 对 KCl 诱导的小鼠脑膜传入神经放电时间动态的不同影响：频谱分析显示，KCl 脉冲会诱导出极短间隔（0.01 - 0.1 s）的放电活动。AEA 在 KCl-2 脉冲前应用，能显著减少最短 ISI 范围内的神经元放电，2-AG 也有类似作用，但程度较弱。而且，2-AG 作用后的放电活动在冲洗后能完全恢复，AEA 则持续抑制，甚至增强抑制效果。此外，AEA 还会让低频率（1 - 2 Hz）的簇活动增加，高频率（高于 10 Hz）的放电消失，这可能会阻止伤害性信号向大脑更高疼痛中枢传递。
- AEA 和 2-AG 对小鼠脑膜传入神经基线和 TRPV1 介导的放电活动的不同影响：AEA 除了有强大的抑制作用，还有短暂的兴奋效果，在药物应用的前 2 分钟，会使放电数量增加到 227.7 ± 46.5%（相对于基线前 2 分钟），而 DMSO 组为 78.7 ± 14.4%，2-AG 组为 103.8 ± 22.10%。而且，AEA 处理后，辣椒素（1 μM）诱导的放电活动与基线活动的比率显著降低，这说明 AEA 可能会影响后续 TRPV1 通道的激活。
- 脑膜中 AEA 的内源性低水平可解释小鼠脑膜传入神经的放电模式：通过 ABPP 和 LC-MS/MS 分析发现，小鼠脑膜中 FAAH 的基础活性比 MAGL 高很多（1.8 ± 0.4 a.u. 对比 0.6 ± 0.1 a.u.），AEA 的水平（0.006 ± 0.004 pM/ng）则明显低于 2-AG（0.8 ± 0.2 pM/ng）。这也就解释了为什么外源性 AEA 对神经元放电的影响更大，而外源性 2-AG 的影响较小。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：在小鼠脑膜中，外源性 AEA 对脑膜传入神经放电的抑制作用比 2-AG 更强，这表明 AEA 在抗伤害感受方面作用更突出。这种差异和脑膜中 AEA 的低水平以及 FAAH 的高活性相吻合。从理论上讲，抑制 FAAH 可以提高内源性 AEA 的浓度，从而有效减少神经元放电，为偏头痛的外周治疗提供了一种有前景的新方法。而且，考虑到 AEA 对 TRPV1 受体有短暂的激活作用，未来或许可以尝试将抑制 FAAH 的治疗策略与 TRPV1 抑制剂联合使用，以达到更好的治疗效果。
这项研究意义重大，它深入揭示了内源性大麻素在偏头痛疼痛机制中的作用，为偏头痛的治疗提供了全新的靶点和思路。以往偏头痛的治疗效果有限，而现在基于对 AEA 和 2-AG 作用机制的深入了解，有望开发出更精准、更有效的治疗方法，让那些长期饱受偏头痛折磨的患者看到新的希望，在未来能摆脱头痛的困扰，提高生活质量。
