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这篇综述聚焦偏头痛，深入探讨下丘脑相关神经递质在其中的作用及相互作用。研究发现，下丘脑与偏头痛密切相关，其相关神经递质（如 orexins、NPY、PACAP 等）、激素及相关通路参与偏头痛发病机制，为偏头痛治疗提供潜在靶点。
下丘脑与偏头痛相关结构的联系
下丘脑核与许多偏头痛相关结构存在连接。参与编码感觉刺激的延髓三叉神经尾核（TNC）和上颈区（三叉神经颈复合体；TCC）的神经元会向外侧、背内侧、视交叉上核和视上核（SON）等下丘脑核发送投射。而下丘脑的室旁核（PVN）、A11 核和外侧下丘脑神经元则密集地支配 TCC，主要集中在腹外侧背角部分，该区域主要接收三叉神经眼支的传入投射，包括脑膜和皮肤的输入。
从功能上看，这些结构在 TCC 水平调节与偏头痛相关的硬脑膜 - 三叉神经血管神经元活动。刺激 A11 核可通过多巴胺D2受体抑制 TCC 中的硬脑膜伤害性处理；A11 核向 TCC 神经元释放的多巴胺减少也会调节与偏头痛相关的三叉神经元激活。损伤 A11 核则会促进三叉神经颈神经元对无害和有害的颅内、外刺激的反应。PVN 的电刺激会降低 TCC 神经元对眶周皮肤刺激的反应，而局部三叉神经催产素受体拮抗剂可调节对硬脑膜电刺激的神经元反应。此外，下丘脑对三叉神经处理的调节还可通过丘脑或脑干结构间接产生。
下丘脑肽在偏头痛中的作用
下丘脑肽是由下丘脑内特殊神经元合成和分泌的多种生物活性分子，在调节各种激素分泌和许多重要功能方面发挥关键作用。本文重点关注 orexins、神经肽 Y（NPY）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）等下丘脑相关分子在偏头痛病理生理中的作用。
- Orexins：Orexins 是由 130 个氨基酸的前体前 orexin 经蛋白水解切割而成的神经肽，包括 Orexin A（OxA）和 Orexin B（OxB）。它们几乎仅由外侧下丘脑的神经元细胞体分泌，通过与OX1和OX2两种 G 蛋白偶联受体结合，激活后可增加细胞内Ca2+水平。Orexinergic 系统在调节神经内分泌、自主功能以及伤害性处理中起重要作用。临床研究发现，慢性偏头痛（CM）和药物过度使用性头痛（MOH）患者脑脊液中 OxA 水平较对照组升高，但也有研究报道 CM 患者与对照组 OxA 水平无显著差异，且 OxA 水平与焦虑呈负相关。此外，发作性偏头痛（EM）患者基线血浆中 OxA 和 OxB 水平低于对照组，且 OxA 水平与阿米替林或氟桂利嗪治疗期间的体重增加呈负相关。同时，orexin 与偏头痛存在遗传联系，OX1受体基因多态性与无先兆偏头痛风险相关。在临床前研究中，OxA 通过OX1受体抑制硬脑膜诱发的脑膜血管舒张和三叉神经元放电，且直接应用 OxA 或 OxB 到后下丘脑区域对硬脑膜和颅面三叉神经伤害感受有不同影响，OxA 具有抗伤害性，OxB 具有促伤害性。目前，针对 orexinergic 系统作为偏头痛潜在治疗靶点的临床试验显示，使用双 orexin 受体拮抗剂（DORA）filorexant（10mg）进行为期三个月的夜间治疗，与安慰剂相比，平均每月偏头痛天数无差异，但该试验女性占比 85%，可能影响结果。
- 神经肽 Y（NPY）：在中枢神经系统（CNS）中，下丘脑是 NPY 的主要来源，在 PVN、弓状核、视交叉上核等区域含量较高，在大脑皮层和外周系统的交感神经系统中也存在。NPY 作为血管收缩剂，与 orexin 通路相互作用，并参与调节脑血流量。临床研究表明，偏头痛患者无论有无先兆，血浆 NPY 水平均低于对照组，发作期间有先兆患者 NPY 水平显著升高，无先兆患者中度升高。此外，CM 女性患者在空腹葡萄糖测试后 NPY 水平高于 EM 或健康对照组，且 CM 患者存在胰岛素抵抗但 β 细胞功能正常，空腹 NPY 水平升高可能通过影响能量摄入和交感肾上腺反应引发胰岛素抵抗。临床前研究发现，NPY 可调节与偏头痛相关的硬脑膜 - 三叉神经血管伤害感受神经元，可能通过Y1受体激活介导，且 NPY 在小鼠偏头痛模型中具有镇痛和抗焦虑作用，其信号在自然发情周期中在三叉神经节（TG）内受到调节，表明卵巢类固醇可能对这些下丘脑肽起调节作用。
- 垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）：PACAP 属于胰高血糖素 / 分泌素家族激素，有 PACAP38 和 PACAP27 两种生物活性形式，通过与PAC1、VPAC1和VPAC2三种 G 蛋白偶联受体结合发挥作用，在调节激素释放、昼夜节律、进食行为和疼痛回路等方面具有重要作用。临床研究显示，静脉输注 PACAP38 可引起健康志愿者和偏头痛患者轻度头痛及身体或面部发热感，多数偏头痛患者会出现延迟的偏头痛样发作，且偏头痛患者血清中 PACAP38 水平高于健康对照组。临床前研究表明，PACAP38 可介导啮齿动物硬脑膜 - 三叉神经血管神经元的激活和敏化，促进神经元在 SuS 内的激活，进而影响 TNC 神经元活动，引发颅自主神经症状。针对 PACAP 及其受体的治疗研究中，靶向PAC1受体的人单克隆抗体 AMG301 在偏头痛预防试验中无效，而直接靶向 PACAP 两种同工型的人源化单克隆抗体 Lu AG09222 在 II 期临床试验中，对先前有 2 - 4 次治疗失败的参与者，与安慰剂相比，显著减少了平均偏头痛天数。
- 催产素（OXT）和加压素（AVP）：OXT 和 AVP 是由下丘脑 PVN 和 SON 的神经元分泌的神经激素，通过垂体后叶进入血液循环。它们的受体（OTR 和V1A、V1B）在 CNS 中广泛表达，与调节母婴和社会行为以及不同水平的抗伤害感受有关。临床研究发现，鼻内给予 OXT 可抑制与三叉神经相关的偏头痛疼痛和慢性化，减少 CM 患者发作频率，发作间期血清 OXT 水平升高。AVP 水平在偏头痛发作期间和发作后血浆中升高，但也有相反的报道。在临床前模型中，OXT 在 TG 和脊髓三叉神经核中高度分布，OTR 在正常情况下在 TCC 和 TG 中表达，炎症过程或给予硝酸甘油后表达显著增加，OXT 可降低 TCC 神经元对硬脑膜电刺激的反应，减轻三叉神经病理性疼痛模型中的机械超敏反应。AVP 及其受体在 TG 的 Aδ 纤维中表达，也在 PVN 和 SON 中检测到，表明 AVP 可能对三叉神经感觉输入有调节作用。此外，OXT 和 AVP 水平及受体表达在脑区存在性别差异，可能影响三叉神经感觉处理。
下丘脑在偏头痛触发因素中的作用
偏头痛常被认为是一种体内平衡改变的疾病，压力、睡眠和饮食的干扰可能触发偏头痛发作，且女性患病率更高，这表明性激素可能在其中起作用。而这些功能大多由下丘脑调节，因此下丘脑异常机制可能在偏头痛发病早期及整个进展过程中起重要作用。
- 下丘脑与压力反应和偏头痛：压力是生物体对环境干扰的自然反应，正常的急性压力反应和及时终止对生存和适应至关重要，而慢性压力则会对大脑和其他器官产生有害影响，与偏头痛等神经系统疾病的发生和加重有关。偏头痛患者和动物模型对压力的反应存在改变，且具有明显的性别差异。在偏头痛中，较高的感知压力与较高的偏头痛频率相关，血清和脑脊液中升高的内源性糖皮质激素（如皮质醇）与偏头痛相关，尤其是在 CM 患者中。此外，女性患者在月经前存在阿片介导的下丘脑对 HPA 轴控制的功能障碍，可能与月经相关偏头痛发作有关。临床前研究发现，压力可介导小鼠偏头痛样眶周超敏反应和疼痛行为，且存在性别差异，雌性小鼠在压力诱导后表现出更高水平的机械性异常疼痛、疼痛相关的鬼脸和焦虑样症状，同时血浆中炎症细胞因子（IL - 6 和 TNF - α）和 CGRP 水平升高；雄性小鼠在长期束缚压力下，皮质酮水平升高可激活 NMDA 受体，触发小胶质细胞增殖，而阻断皮质酮合成、糖皮质激素受体或 NMDA 受体可抑制这种反应。另外，偏头痛与慢性交感神经功能障碍有关，在偏头痛发作期间，交感神经去甲肾上腺素储备相对耗尽，同时其他交感神经递质释放增加，这种神经递质活性的失衡可能促进偏头痛的发作和进展。压力还会影响性激素水平，且在性别上存在差异，急性压力会降低雌性大鼠血浆中的雌二醇和睾酮水平，而雄性大鼠则无变化；偏头痛患者存在神经内分泌失调，女性偏头痛患者在月经周期的黄体期雌激素浓度降低，而睾酮可抑制 HPA 轴，降低糖皮质激素和其他压力激素水平。
- 下丘脑与饮食干扰和偏头痛：饮食不规律（如禁食或 “跳过进餐”）是常见的偏头痛触发因素。研究表明，特定食物的摄入或缺乏都可能引发偏头痛发作。下丘脑作为食欲调节的关键中心，在偏头痛发作前和发作期间特定区域会被激活。禁食会触发一系列适应性机制，激活 HPA 轴并释放糖皮质激素以调动能量储备。在禁食的前四小时，激素和代谢信号会告知下丘脑机体处于饥饿状态，下丘脑通过合成促分解代谢的神经肽来响应，这一过程会被促肾上腺皮质激素（ACTH）、瘦素和肾上腺神经活动进一步放大。胰岛素诱导的低血糖会导致循环皮质醇增加，这表明下丘脑能够分泌促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），进而刺激垂体前叶分泌 ACTH，促使肾上腺皮质对 ACTH 做出反应。在穆斯林人群斋月期间，有偏头痛病史的人偏头痛发作频率显著增加，尤其是在斋月的第一周，之后发作频率会逐渐降低，这可能与生理变化（如胰岛素抵抗的发生和明显的脱水）有关。临床研究还发现，CM 与胰岛素抵抗密切相关，高胰岛素水平可能在 CM 发病机制中起重要作用，且 NPY 与胰岛素抵抗之间存在关联，NPY 可能通过改变能量摄入和激活交感肾上腺系统来促进胰岛素抵抗。此外，实验动物研究表明，硬脑膜炎症会介导硬脑膜 - 三叉神经血管神经元的中枢敏化，影响进食行为，调节食欲和葡萄糖的肽（如胰岛素、胰高血糖素和瘦素）会影响三叉神经血管系统和下丘脑中与偏头痛相关的伤害感受处理。
- 下丘脑与睡眠改变和偏头痛：偏头痛与睡眠改变之间存在双向关系，睡眠质量差可触发偏头痛发作，而偏头痛发作也会影响睡眠模式，导致疲劳和日间嗜睡增加。许多偏头痛患者会在醒来时出现偏头痛。下丘脑的视交叉上核（SCN）是建立日常昼夜节律的关键结构，SCN 神经元接收来自视网膜的输入，并具有内在的昼夜节律调节机制，通过调节其他参与昼夜节律行为的脑区活动来维持昼夜节律，这一过程涉及下丘脑分泌的神经递质（如 PACAP、AVP 和 VIP）。偏头痛患者存在昼夜节律改变，昼夜节律失调和延迟的睡眠时间与更高的偏头痛发作频率和强度相关，且女性的内在昼夜节律与男性不同，雌激素和雄激素受体在 SCN 中均有表达，性别相关差异可能导致女性偏头痛患病率较高。褪黑素是一种由松果体在丘脑调节下分泌的参与睡眠 - 觉醒周期的激素，与偏头痛病理生理有关。动物研究表明，褪黑素可调节 TNC 神经元，诱导脊髓水平 CGRP 下调，减少月经偏头痛女性细胞培养物中 CGRP 释放和一氧化氮生成，可能通过其抗氧化和抗炎作用实现。此外，褪黑素还直接影响下丘脑核的活动，通过调节 SCN 和外侧下丘脑中的局部 GABA 能活动、增加弓状核中 POMC 的合成、调节神经垂体中 OXT 和 AVP 的分泌等方式发挥作用。临床研究发现，褪黑素补充剂（3mg）在偏头痛预防中比安慰剂和阿米替林更有效，但 2mg 剂量效果不佳。Orexinergic 神经元位于外侧和后下丘脑，它们向多个脑区发送投射，对自主反应和睡眠 - 觉醒周期具有调节作用。与褪黑素类似，orexin 水平的昼夜变化、慢性偏头痛患者中 orexin 水平的升高以及嗜睡症患者（与 orexinergic 传递改变有关的疾病）中偏头痛的高患病率，都表明下丘脑机制的改变可能解释睡眠障碍与偏头痛之间的强相关性。
下丘脑在性别差异和偏头痛中的作用
- 性激素：偏头痛在女性中的患病率明显高于男性，这一性别差异在各种偏头痛动物模型中也得到证实。下丘脑通过分泌促性腺激素释放激素，调节性激素的分泌，进而影响偏头痛的发生和发展。雌激素在偏头痛中的作用较为复杂，国际头痛分类第三版（ICHD - 3）将围月经期出现的偏头痛发作分为纯月经性偏头痛和月经相关性偏头痛。最初认为月经性偏头痛与女性患者雌激素水平低有关，存在一个雌激素阈值（45 - 50pg/mL），低于该阈值偏头痛发作倾向增加，因此雌激素被用于偏头痛预防，但同时也存在安全问题。研究表明，雌激素水平的生理波动可能是偏头痛发作的潜在机制，雌激素受体（ER - α和 ER - β）在与偏头痛相关的脑区广泛表达，且男性三叉神经系统中雌激素受体表达低于女性。此外，孕酮在偏头痛中的作用通常与雌激素结合研究，二者在大脑中可能具有相反的作用，孕酮及其受体在 TG 和下丘脑中表达，且在雌性大鼠中表达更高。孕酮可增强辣椒素诱发的硬脑膜 CGRP 释放和血管舒张，但仅在雄性大鼠中起作用。睾酮可能对偏头痛具有保护作用，男性 CM 患者睾酮水平降低，使用雄激素可减少女性月经性偏头痛发作，睾酮可能通过调节 5 - 羟色胺能传递、调节血流和抑制伤害性信号传导等方式发挥作用。
- 催乳素（PRL）：PRL 是一种由垂体前叶催乳素细胞产生的多肽激素，也在多种垂体外组织中合成。PRL 通过催乳素受体（PRLR）发挥生物学作用，其分泌受下丘脑弓状核中多巴胺通过D2受体的控制，同时也可被雌激素、促甲状腺激素释放激素和血管活性肠肽刺激。临床研究发现，高催乳素血症患者中 65.2% 出现偏头痛样症状，使用多巴胺激动剂治疗可缓解头痛；偏头痛女性患者血清 PRL 水平高于健康对照组，且 PRL 水平与偏头痛症状严重程度和发作频率相关，但也有研究观察到偏头痛发作期间血清 PRL 水平下降。临床前研究表明，PRL 和 PRLR 在疼痛和偏头痛的性别差异中起作用，脊髓应用 PRL 对雄性大鼠脊髓背角神经元的伤害性放电有不同影响，且 PRL 与 CGRP 在脑膜中存在重要相互作用，PRL 可增加雌性 TG 神经元的兴奋性并敏化 CGRP 释放，而雄性则无此反应。此外，在约束应激偏头痛模型中，应激会增加雌性和雄性小鼠血清 PRL 水平，但雌性增加更明显，使用 PRL 释放抑制剂溴隐亭可减轻雌性小鼠应激诱导的伤害性行为。在舒马曲坦药物过度使用性头痛（MOH）模型中，MOH 仅导致雌性小鼠 TG 中 PRLR 下调，且仅雌性小鼠的 MOH 眶周异常疼痛对抑制循环 PRL 的卡麦角林有反应。这些研究揭示了一种新的神经内分泌机制，将下丘脑与伤害感受器敏化联系起来，增加了女性偏头痛疼痛的风险，为性别特异性治疗提供了潜在靶点。
结论与展望
偏头痛是一种复杂的神经血管疾病，虽然其发病机制尚未完全明确，但越来越多的证据表明下丘脑在偏头痛机制和特定症状的产生中起重要作用。下丘脑与大脑中参与偏头痛症状的一系列复杂结构存在神经连接，可释放和调节大量内源性神经递质和激素，调节与进食、睡眠 / 觉醒、自主功能、压力反应以及疾病性别差异等相关的体内平衡，且会对环境、饮食、激素和感觉因素做出反应。
下丘脑可能通过多种方式参与调节偏头痛的内源性机制。一方面，TCC 神经元向丘脑核的大量伤害性投射以及直接调节许多常见偏头痛症状的神经元，为疼痛信号通过 TCC 传递到下丘脑以介导这些症状提供了途径，下丘脑的投射通过释放多种神经递质（如 orexins、NPY、瘦素、催产素、PACAP）可能有助于偏头痛的颅面伤害性体验。另一方面，下丘脑在偏头痛发作前活动增加，且在发作间期活动波动，这表明体内平衡的改变可能会降低偏头痛发作的阈值，使影响下丘脑体内平衡调节的因素（如饮食干扰、睡眠 / 觉醒变化、压力）改变大脑状态，进而更容易引发偏头痛症状。此外，下丘脑在调节性激素方面的作用也可能与偏头痛的性别差异有关，如 PRL 和OX2受体分别在女性和男性偏头痛中可能作为潜在的新靶点。
目前，针对下丘脑相关分子的研究为理解偏头痛机制和开发个性化治疗方法提供了有前景的策略。临床前研究已确定了一些与性别相关的机制，未来有望通过更多研究确定更多新颖且精确的靶点，以调节下丘脑的内源性机制，从而为特定的偏头痛表型提供更有效的治疗方法。但目前对这些性别相关机制的理解仍存在许多空白，希望未来的研究和资金支持能够致力于使用雄性和雌性动物进行
