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偏头痛（Migraine）严重影响全球人群健康，为探寻其潜在机制与治疗靶点，研究人员对无先兆偏头痛（MO）患者和健康对照进行 RNA 测序分析。结果发现 CYP26B1 等关键基因变化，确定相关代谢、免疫等通路，并提出新药物候选。这为理解 MO 病理和开发新疗法提供重要依据。
在全球疾病负担中，偏头痛占据着不容忽视的地位，2019 年它导致了约 5% 的全球残疾生命年，给人们的生活带来极大困扰。尽管此前基于动物模型和干预手段提出了众多关于偏头痛的发病机制，但人类偏头痛潜在的遗传和转录组变化的系统研究成果却不尽人意。已有的基因组研究虽识别出一些相关位点，但转录组层面的研究较少，且已发表的研究难以确定在偏头痛患者和对照组之间始终一致且显著的基因变化，在通路分析方面也成果寥寥。这使得偏头痛的研究陷入困境，迫切需要新的突破来深入了解其发病机制，进而开发更有效的治疗方法。
为了攻克这些难题，来自日本京都大学和匈牙利塞梅维什大学等机构的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们的目标是绘制出可重复的无先兆偏头痛（MO）转录组图谱，并进行全面的基因组和药物发现分析，为未来的研究和临床实践提供有力支撑。最终，研究取得了一系列重要成果，相关论文发表在《The Journal of Headache and Pain》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过严格的招募标准，收集了 30 名健康对照和 22 名无严重慢性合并症且未规律服药的 MO 患者的样本。对这些样本在两个不同时间点采集的全血进行 RNA 测序（RNA-Seq），以获取基因表达数据。之后，利用 Hisat2-StringTie-edgeR-GSEA 等工具进行基因和通路层面的分析，还通过英国生物银行（UKB）和自身队列进行遗传关联分析，运用 AutoDock Vina 和机器学习方法预测药物与相关蛋白的结合情况。
研究结果丰富且具有重要价值：
- 基因表达变化：通过对基因表达数据的深入分析发现，吸烟和过敏因素会影响基因表达的可重复性，校正这些因素后，虽然没有发现显著重复的基因，但 CYP26B1 基因在分析中表现突出，其平均 log2 FC 值最大且在 MO 患者中下调。这表明 CYP26B1 基因可能在 MO 的发病机制中扮演关键角色。
- 核心通路差异：基因集富集分析（GSEA）显示，在 MO 患者与对照组的比较中，有 88 条富集通路，且所有显著重复的通路均下调。这些通路涵盖了代谢、心血管、免疫等多个系统，与已知的偏头痛病理生理机制相契合，进一步揭示了 MO 发病过程中涉及的复杂生物学过程。
- 关键基因确定：从显著通路中提取出 69 个具有重要意义的基因（LEGs），其中 CYP26B1、CORIN 等基因表现出较大的表达变化。进一步研究发现，这些基因的表达变化与维生素 A 通路密切相关，暗示维生素 A 代谢可能在 MO 的发生发展中起到重要作用。
- 性别和过敏因素的影响：对性别和过敏因素的分析表明，过敏校正虽有利于提高基因表达的可重复性，但可能会排除一些与偏头痛相关的基因；而性别特异性分析显示，男性和女性在基因表达上虽无显著差异，但在通路层面存在差异，男性的通路下调幅度更大，这为后续针对不同性别进行更深入的研究提供了方向。
- 遗传关联分析：对 LEGs 基因的单核苷酸多态性（SNPs）进行逻辑回归分析发现，虽然没有结果通过多重假设校正，但有许多名义上显著的位点，涉及 EFNB2、CBR3 等基因。同时，对维生素 A 通路的研究发现，LRP1 基因的 11 个多态性与偏头痛显著相关，且这些关联独立于维生素 A 的摄入，表明 LRP1 基因可能是影响 MO 的重要遗传因素。
- 药物结合预测：通过 AutoDock Vina 模拟发现，现有的偏头痛相关药物与 LEGs 蛋白的结合并不显著。然而，利用机器学习方法进行预测时，发现了一些潜在的药物候选物，如 probucol、tetrandrine 等，这些药物有望为 MO 的治疗提供新的选择。
研究结论和讨论部分进一步强调了这些发现的重要意义。研究首次提供了稳定的 MO 发作间期转录组图谱，在基因和通路层面确定了许多与 MO 潜在病理生理机制相关的候选因素。同时，为之前在偏头痛代谢、免疫和心血管过程中观察到的病理现象提供了一个统一的解释，即维生素 A 信号通路的改变。这一发现不仅加深了人们对 MO 发病机制的理解，还为未来开发针对 MO 的靶向治疗药物和干预措施提供了坚实的理论基础。不过，研究也存在一些局限性，如使用全血样本可能无法检测到低表达或在血液中不表达的基因，未测量蛋白质水平等。但这些局限性并不影响研究结果的整体价值，未来的研究可以针对这些问题进行更深入的探索，进一步完善对 MO 的认识和治疗策略。
