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胶质瘤治疗面临困境，为探索新疗法，研究人员开展铜死亡相关基因（CRGs）对胶质瘤影响的研究。结果发现 CRGs 可作预后标志物和治疗靶点，SLC31A1 影响胶质瘤细胞恶性程度。该研究为胶质瘤治疗提供新思路。
在癌症的广阔研究领域中，胶质瘤宛如一颗难以攻克的 “硬核桃”，让医学研究者们头疼不已。据 2020 年全球癌症统计数据显示，原发性中枢神经系统癌症导致了 251,329 人死亡，占所有癌症相关死亡人数的 2.5%，而胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤（GBM）和弥漫性低级别胶质瘤，约占成人所有恶性脑肿瘤的 80% ，严重威胁着人类的健康。目前，胶质瘤的主要治疗方法包括广泛切除，辅以化疗（以替莫唑胺 [TMZ] 为标准药物）或放疗。然而，由于中枢神经系统复杂的解剖结构和功能，加上胶质瘤细胞的侵袭性，实现完全切除困难重重。而且，血脑屏障的限制、放疗抵抗和化疗抵抗，使得胶质瘤治疗预后不佳，术后复发率高，患者长期生存率低。
就在医学研究者们为胶质瘤治疗困境愁眉不展时，铜离子的研究为他们带来了新的曙光。铜离子作为一种具有氧化还原特性的必需金属，在众多生物过程中扮演着重要角色，比如参与线粒体呼吸、清除自由基、铁摄取等。近年来，铜离子与肿瘤的关系逐渐受到关注，研究发现铜离子稳态与肿瘤的发生、发展密切相关，而铜死亡作为一种新型的调节性细胞死亡方式，也开始进入研究者们的视野。在这样的背景下，山东第二医科大学基础医学院、陕西中医药大学基础医学院等研究机构的研究人员，开展了一项关于铜死亡相关基因（CRGs）对胶质瘤影响的研究，该研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。
研究人员主要运用了生物信息学和细胞实验两种关键技术方法。在生物信息学方面，利用 UALCAN、GEPIA 等多个在线数据库平台，对 CRGs 在胶质瘤中的表达模式、与病理阶段的关联、对患者预后的影响以及与肿瘤突变负荷（TMB）的关系等进行分析。在细胞实验方面，培养 LN229 细胞系，构建稳定细胞系，通过 RNA 提取、定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot analysis）等实验，探究 CRGs 尤其是 SLC31A1 基因对胶质瘤细胞增殖、迁移等生物学行为的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- CRGs 在 TCGA 胶质瘤中的特征：通过对 TCGA 数据库分析发现，19 个 CRGs 在胶质瘤和正常组织中的表达存在显著差异。部分基因如 NFE2L2、SLC31A1 等在胶质瘤中表达上调，而 ATP7B、GCSH 等表达下调。同时，部分 CRGs 在胶质瘤患者中有较高的突变率，如 CDKN2A 突变率高达 20%。
- CRGs 对 TCGA 胶质瘤患者预后的影响：生存曲线分析和风险比评估表明，NFE2L2、SLC31A1 等多个 CRGs 的表达与胶质瘤患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病特异性生存期（DSS）显著相关。高表达 SLC31A1 和 FDX1 的患者，疾病进展和死亡风险增加超过 200% ；低表达 ATP7B 和 GCSH 的患者，预后较差。
- 11 个 CRGs 的预后模型构建：将 SLC31A1、FDX1 等 11 个与预后相关的 CRGs 纳入多变量 Cox 比例风险回归模型，经 Lasso 回归优化变量后构建风险评分模型。该模型能有效区分高风险和低风险患者，高风险组患者 OS 明显低于低风险组，且模型预测性能良好，1 年、3 年和 5 年 OS 的受试者工作特征曲线下面积（AUC）均大于 0.8。
- TMB 与 CRGs 的关系：研究发现 DLAT、SLC31A1 等基因的表达与 TMB 呈正相关，ATP7B 和 GCSH 与 TMB 呈负相关。这表明 CRGs 有可能作为非侵入性筛查标记物，评估胶质瘤对免疫治疗的敏感性。
- CRGs 在胶质瘤肿瘤微环境（TME）调节中的作用：通过免疫分析发现，不同的 CRGs 与免疫细胞浸润存在不同的相关性。例如，ATP7A 与 B 细胞免疫浸润呈正相关，GCSH 与 B 细胞免疫浸润呈负相关。这些基因可能通过影响单核细胞向巨噬细胞的转化和迁移，调节炎症反应，进而影响胶质瘤的发生和发展。
- SLC31A1 在胶质瘤中的作用：分析高、低 SLC31A1 表达的胶质瘤组织发现，该基因影响多个与肿瘤相关的信号通路。功能实验表明，上调 SLC31A1 表达可促进胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭，而下调其表达则抑制这些过程。
- MP-HJ-1b 对胶质瘤细胞的影响：MP-HJ-1b 是一种新型微管抑制剂，研究发现它可下调 SLC31A1 的表达，进而抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
综合研究结论和讨论部分，该研究意义重大。研究人员发现 11 个 CRGs 与胶质瘤患者的预后密切相关，为胶质瘤的预后评估提供了新的生物标志物。同时，明确了 SLC31A1 在胶质瘤发生发展中的关键作用，为胶质瘤的治疗提供了潜在的新靶点。此外，研究还揭示了 CRGs 与 TMB 以及肿瘤免疫浸润的关系，为胶质瘤的免疫治疗提供了新的参考依据。不过，该研究也存在一定局限性，如公共数据库的选择偏倚可能影响分析结果，药物机制仅在细胞水平验证，还需动物模型和临床试验进一步评估。但总体而言，这项研究为胶质瘤的治疗开辟了新的方向，有望推动胶质瘤治疗领域的进一步发展。
