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口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，口腔黏膜下纤维化衍生的 OSCC（ODSCC）肿瘤免疫抑制微环境（TISME）的细胞间调控网络不明。研究人员通过单细胞 RNA 测序等技术展开研究，发现 ODSCC 的 TISME 更严重，INHBA+巨噬细胞和 iCAF 与之相关，为治疗提供理论依据。
在口腔健康领域，口腔鳞状细胞癌（OSCC）是口腔颌面部常见的恶性肿瘤。据统计，每年全球有大量新发病例和死亡病例。口腔黏膜下纤维化（OSF）是一种常见的口腔潜在恶性病变，在东南亚和中国南方，OSF 相关的 OSCC（ODSCC）患病率较高。以往研究对 ODSCC 和非 OSF 相关的 OSCC（NODSCC）的临床病理特征和预后分析存在矛盾，且 ODSCC 肿瘤免疫抑制微环境（TISME）中细胞间复杂的调控网络尚未明确 。这使得进一步探究 ODSCC 独特的发病机制变得尤为重要，于是，山东大学齐鲁医院等研究机构的研究人员针对这一问题展开了深入研究。
研究人员利用来自 GEO 数据库的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）数据，结合实验验证，对 ODSCC 的 TME 进行了详细分析。研究结果发表在《BMC Cancer》上。
在研究方法上，研究人员从 GEO 数据库下载相关数据集，包含 scRNA-seq 数据和 ST 数据。通过对数据进行预处理、整合，利用多种算法进行分析，如 Seurat 软件包用于 scRNA-seq 数据处理，CellChat 分析细胞间通讯等。同时，进行细胞培养和刺激实验，以及对临床样本进行多重免疫荧光染色（mIF）。
研究结果主要如下：
- 单细胞转录组学和细胞间通讯的全局景观：对相关数据集进行 scRNA-seq 分析，获得大量细胞数据，经聚类分析确定了多种细胞类型。发现 ODSCC 与 NODSCC 在细胞类型比例上存在显著差异，且 ODSCC 中上皮细胞和浆细胞富集，而内皮细胞、B 细胞和肥大细胞较少。此外，还发现 ODSCC 中存在独特激活的信号通路，这表明 ODSCC 与 NODSCC 在细胞间通讯上存在明显不同1。
- ODSCC 中上皮细胞表现出更强的恶性特征：将上皮细胞分为六个亚群，发现 C5 和 C0 亚群在 ODSCC 中占主导，且 C5 亚群富集与血管生成、细胞增殖等相关的通路，反映出 ODSCC 中更强的恶性表型和缺氧微环境2。
- ODSCC 中 T 细胞表现出更严重的免疫抑制景观：通过整合空间转录组数据，发现 ODSCC 中 T 细胞主要定位于基质区域，浸润肿瘤区域的较少。进一步分析 T 细胞亚群，发现 ODSCC 中 Treg、CD8+Tex 等细胞增加，CTLs 减少，且相关免疫检查点分子和免疫功能障碍相关转录本上调，表明 ODSCC 对免疫治疗的敏感性可能更低3。
- INHBA+Mac 调节 ODSCC 的 TIME 并与较差的预后相关：巨噬细胞被分为 6 个亚群，其中 INHBA+Mac 在 ODSCC 中更为普遍。在 TCGA HNSCC 数据中，INHBA+Mac 与较差的预后相关，且该亚群具有较强的免疫抑制功能，其免疫检查点得分最高，MHC 得分最低4。
- iCAF 在 ODSCC 中的促癌和免疫抑制功能：成纤维细胞被重新聚类为六个不同的簇，其中 iCAF 在 ODSCC 中水平显著升高。iCAF 主要富集在免疫相关和胶原 / ECM 通路，且在 ODSCC 中具有更强的免疫抑制功能5。
- INHBA 通过 SMAD 通路参与 INHBA+Mac 和 iCAF 对 Treg 的调节作用：研究发现 INHBA 在髓细胞和 CAFs 中的表达在 ODSCC 中高于 NODSCC。空间转录组学分析显示 INHBA+Mac、iCAF 和 Treg 在空间上紧密共定位，且 INHBA 可能通过激活 SMAD 通路促进 Treg 形成6。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次提出 INHBA+Mac 和 iCAF 比例增加及其免疫抑制活性是 ODSCC 的特征。与 NODSCC 相比，ODSCC 表现出更严重的 TISME 和对免疫治疗较差的敏感性。INHBA 在 ODSCC 中上调，可能通过 INHBA-ACVR1/ACVR2A/ACVR2B 相互作用，介导 INHBA+Mac 和 iCAF 对 Treg 分化和功能的调节作用。这一研究结果突出了 INHBA 作为治疗靶点的潜力，为 OSCC 个性化治疗方案的开发提供了理论基础。然而，该研究也存在一些局限性，如 ODSCC 数据分析样本量较少，scRNA-seq 技术本身存在局限性，以及缺乏体内实验验证等。未来需要进一步研究来克服这些局限性，深入探索 ODSCC 的发病机制和治疗策略。
