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喉鳞状细胞癌（LSCC）严重威胁患者生命健康，现有诊疗手段效果不佳。研究人员开展了基于转录组学探索 LSCC 中泛素化相关生物标志物及分子机制的研究。结果发现 4 个生物标志物，构建了风险模型，为 LSCC 诊疗提供新方向。
喉鳞状细胞癌（Laryngeal Squamous Cell Carcinoma，LSCC）作为一种常见的恶性肿瘤，就像隐藏在人体喉部的 “定时炸弹”，悄无声息地威胁着患者的生命健康。它具有侵袭性强、易转移的特点，许多患者在确诊时已处于晚期，5 年生存率较低。目前，LSCC 的诊断往往依赖多种复杂手段，治疗方案虽然多样，但效果却不尽人意。这背后的关键原因之一，就是我们对 LSCC 的发病机制了解还不够深入，缺乏有效的早期诊断生物标志物和精准治疗靶点。
在这样的困境下，贵州医科大学的研究人员挺身而出，勇敢地向 LSCC 发起挑战。他们聚焦于泛素化（一种重要的细胞内蛋白质修饰过程，通过给靶蛋白加上小蛋白标签，来标记其降解或调节其功能）这一关键过程，深入探索其与 LSCC 之间千丝万缕的联系，致力于找到与 LSCC 相关的泛素化生物标志物，从而为攻克这一顽疾开辟新的道路。
经过不懈努力，研究人员取得了令人瞩目的成果。他们成功鉴定出 4 个与泛素化相关的生物标志物（WDR54、KAT2B、NBEAL2 和 LNX1），并构建了独立的预后风险模型。这一发现意义非凡，为 LSCC 的早期诊断和精准治疗提供了全新的思路，仿佛在黑暗中为 LSCC 的诊疗点亮了一盏明灯。相关研究成果发表在《BMC Medical Genomics》杂志上。
为了开展这项研究，研究人员采用了多种前沿技术方法。首先，他们从公共数据库（如癌症基因组图谱 TCGA 和基因表达综合数据库 GEO）获取数据，这些丰富的数据为后续分析提供了坚实基础。接着，运用差异表达分析、加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co - Expression Network Analysis，WGCNA）筛选关键基因，再借助机器学习算法识别生物标志物。此外，还通过逆转录定量聚合酶链反应（Reverse Transcription - Quantitative PCR，RT - qPCR）对临床样本进行检测，验证生物标志物的表达情况。
下面来具体看看研究结果。在候选基因筛选方面，研究人员对 LSCC 和对照样本进行分析，获得 1911 个差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs），通过 WGCNA 确定关键模块基因，再与 1393 个泛素化相关基因（Ubiquitination - Related Genes，UbRGs）相交，最终得到 8 个候选基因。这些候选基因涉及 “蛋白质丝氨酸 / 苏氨酸激酶活性的负调控”“泛素蛋白转移酶活性” 等功能以及 “Notch 信号通路” 等信号通路。
在生物标志物鉴定及临床诊断方面，经过 LASSO 回归分析和 Boruta 算法筛选，确定了 WDR54、KAT2B、NBEAL2 和 LNX1 这 4 个具有临床诊断能力的生物标志物。它们在不同数据集（如 TCGA - LSCC 和 GSE127165）中的表达趋势一致，并且通过受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic，ROC）证实了其对 LSCC 的诊断价值，曲线下面积（Area Under Curve，AUC）接近 0.7，诊断能力良好。
在预后生存分析中，发现只有 LNX1 在不同表达组间存在显著差异，提示其可能在预后中发挥潜在作用。虽然 KAT2B 和 WDR54 表达组间差异的 p 值接近 0.05，但未达到统计学显著标准，还需进一步研究。性别和癌症状态被确定为 LSCC 的独立预后因素。
生物标志物的定位分析表明，KAT2B 和 NBEAL2 位于人类 3 号染色体，WDR54 和 LNX1 分别位于 2 号和 4 号染色体。它们在细胞核、细胞质等多个亚细胞位置高度表达，且在多数组织中均有表达。
功能分析显示，生物标志物在基因 - 基因相互作用（Gene - Gene Interaction，GGI）网络中与其他基因存在多种关系。GO 和 KEGG 分析揭示了它们参与的生物功能和信号通路，如 KAT2B 相关的功能被抑制，NBEAL2 和 LNX1 共同参与的胶原蛋白三聚体功能受到抑制等，且 LNX1、NBEAL2 和 KAT2B 功能相似度较高。
免疫浸润分析发现，不同免疫细胞之间存在复杂的相关性，如记忆静息 CD4 T 细胞与调节性 T 细胞（Tregs）负相关，与单核细胞正相关等。8 种免疫细胞在 LSCC 和对照组间存在显著差异，且除 M1 巨噬细胞和 Tregs 外，均与生物标志物相关。
在癌症相关通路及药物预测方面，KAT2B、LNX1 和 NBEAL2 能激活多数癌症相关通路，WDR54 则表现出抑制作用。共发现 29 种与生物标志物显著相关的疾病，大多为癌症。还预测了 KAT2B 和 LNX1 的靶向药物，如 KAT2B 与可卡因等，LNX1 与焦磷酸等，分子对接显示这些药物与相应生物标志物有一定结合能力。
在潜在分子机制研究中，预测了 KAT2B、LNX1 和 NBEAL2 的 miRNA 和 lncRNA 调控关系，以及与转录因子（Transcription Factor，TF）的调节关系。如 KAT2B 受多个 lncRNA 调控，BRD4、MYC 等 TF 参与调节 KAT2B 和 WDR54 的表达。
最后通过 RT - qPCR 对生物标志物的表达进行验证，结果显示 KAT2B、LNX1 和 NBEAL2 在 LSCC 组表达较低，与数据集趋势一致，WDR54 的表达趋势则需进一步验证。
研究结论和讨论部分再次强调了这 4 个生物标志物为 LSCC 的早期诊断和精准治疗带来了新希望，为揭示 LSCC 的分子机制提供了重要线索。不过研究也存在一定局限性，如样本选择的代表性不足，可能存在其他影响因素未被控制等。但这并不影响该研究的重要意义，它为后续更深入的研究指明了方向，激励着科研人员进一步扩大样本量，验证生物标志物的临床应用潜力，探索靶向泛素化相关基因的治疗策略，从而推动 LSCC 诊疗领域的发展，为众多患者带来生的希望。
