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为解决依维莫司治疗乳腺癌疗效受限问题，研究人员开展褪黑素联合依维莫司治疗激素受体阳性乳腺癌的研究。结果显示联合用药可抑制 mTOR 通路、促进凋亡等，表明褪黑素或可作乳腺癌治疗佐剂，提升依维莫司疗效。
在乳腺癌的治疗领域，一直存在着诸多挑战。乳腺癌是女性健康的 “头号杀手”，严重威胁着全球女性的生命安全。其中，激素受体阳性（HR+）的乳腺癌患者占比高达三分之二，这类患者的肿瘤细胞依赖激素激活的多种信号通路来维持生存和增殖。当前，抑制激素信号的治疗药物虽能在一定程度上延缓肿瘤生长，但久而久之，肿瘤细胞会通过激活其他替代信号通路产生耐药性，这使得乳腺癌的治疗陷入困境。
依维莫司（Everolimus）作为一种 mTOR 激酶抑制剂，通过靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路，在乳腺癌治疗中发挥着一定作用，尤其是在抗激素治疗过程中。然而，临床研究发现，依维莫司单药治疗对内分泌耐药的乳腺癌肿瘤进展抑制效果有限。这是因为 mTOR 抑制会引发反馈回路，反而增强 Akt 的激活，导致治疗效果大打折扣。
而褪黑素（Melatonin）作为一种由松果体等分泌的激素，具有强大的抗氧化、抗炎和抗肿瘤特性。它不仅能调节线粒体活动、细胞死亡和自噬，还能抑制 mTOR 和 Akt 的磷酸化，理论上可克服依维莫司的耐药问题。但此前，褪黑素与依维莫司联合治疗 HR + 乳腺癌的效果并不明确。
为了探寻新的治疗方案，来自土耳其 Nam?k Kemal 大学等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于褪黑素联合依维莫司对 HR+、HER2 - 的 MCF-7 乳腺癌细胞系的作用，以及对线粒体能量通路的影响。研究成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》杂志上，为乳腺癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过 MTT 法检测细胞活力；利用划痕愈合实验观察细胞迁移能力；借助流式细胞术，结合 Annexin V-FITC 和 PI 染色检测细胞凋亡，分析细胞周期；采用蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术测定相关蛋白表达水平；运用免疫荧光染色观察自噬体的形成；借助线粒体膜电位分析（MMP）评估线粒体功能；使用 Clark 氧电极法测定线粒体呼吸。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 细胞活力和迁移：研究发现，褪黑素和依维莫司单独使用时，均可抑制 MCF-7 细胞的活力和增殖。当二者联合使用时，抑制效果更为显著，细胞活力下降明显，迁移能力也显著降低。这表明联合用药能更有效地抑制乳腺癌细胞的生长和扩散。
- mTOR 信号通路：进一步研究发现，联合治疗显著降低了 mTOR 信号通路下游效应蛋白 p-4E-BP1、p-p70S6KSer371、p-p70S6KThr389以及 mTOR 和 p-mTOR 的蛋白水平。这说明联合用药能够有效抑制 mTOR 信号通路，从而阻碍乳腺癌细胞的生长。
- 细胞凋亡和细胞周期：在细胞凋亡实验中，联合治疗显著增加了早期、晚期和总体凋亡率，同时导致 Sub-G1期细胞积累明显增多。这意味着联合用药可促进乳腺癌细胞的凋亡，抑制其生长。而在细胞周期方面，与对照组相比，联合治疗组细胞在 G2期的积累显著减少，但未引起明显的细胞周期停滞。
- 自噬激活：通过对自噬相关蛋白的检测，发现联合治疗可促进自噬体的形成，增加 LC3-II/LC3-I 的比值，同时 p62 蛋白水平下降。免疫荧光检测也证实了联合治疗组中 LC3-II 簇明显增多，表明联合用药可激活自噬。
- 线粒体呼吸：线粒体呼吸实验表明，联合治疗可提高呼吸控制率（RCR），恢复依维莫司诱导的呼吸抑制，且未引起质子泄漏和线粒体解偶联。这说明联合用药能够改善线粒体功能，增强细胞的能量代谢。
研究结论和讨论部分指出，褪黑素联合依维莫司在 HR + 乳腺癌的治疗中展现出巨大潜力。联合用药可抑制 mTOR 通路下游效应蛋白的磷酸化，减少细胞生长；促进细胞凋亡，增加 Sub-G1期细胞积累；激活自噬，增强细胞内的自我降解过程；改善线粒体呼吸功能，提高细胞能量供应效率。这些结果表明，褪黑素有望成为乳腺癌治疗的有效佐剂，与依维莫司联合使用可显著提高治疗效果。这一研究为乳腺癌的临床治疗提供了新的思路和理论依据，为开发更有效的治疗方案奠定了基础，有望在未来为广大乳腺癌患者带来更好的治疗前景，让我们在攻克乳腺癌的道路上又迈出了坚实的一步。
