综述：不可切除肝细胞癌（uHCC）不同介入治疗策略的网络荟萃分析

这篇综述通过贝叶斯网络荟萃分析，对比了不可切除肝细胞癌（uHCC）不同介入治疗策略的疗效与安全性。研究发现，联合治疗比单纯经动脉化疗栓塞（TACE）疗效和生存率更佳，为 uHCC 临床治疗决策提供重要参考。

　　

一、引言

肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率在全球呈上升趋势，约 80 - 85% 的 HCC 患者会进展为不可切除肝细胞癌（uHCC）。uHCC 患者常因肿瘤进展或肝功能储备不足无法手术切除，且治疗选择有限，传统化疗总体生存期仅约 6 个月，因此 uHCC 的最佳临床治疗是一大挑战。

经动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）是 uHCC 的两种介入疗法。TACE 是 uHCC 的首选和中晚期 HCC 的一线治疗方法，能改善患者预后，但长期疗效不佳。HAIC 在亚洲部分国家被认可，但在欧美一些指南中未提及，其与 TACE 疗效优劣尚不清楚。单药治疗 uHCC 疗效有限，且患者存在异质性，常需多学科团队制定联合治疗方案。常见联合的局部治疗包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、高强度聚焦超声（HIFU）、经皮乙醇注射（PEI）和放射治疗（RT） 。此前虽有研究表明部分联合治疗有效，但缺乏对 TACE 或 HAIC 联合多种局部治疗的疗效和安全性比较。

网络荟萃分析（NMA）可整合直接和间接证据，对比多种治疗效果并排序，有助于确定最佳治疗方案。本研究采用随机效应贝叶斯模型，对比不同介入策略治疗 uHCC 的疗效和安全性。

二、材料和方法

1. 检索策略：系统检索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 和中国知网（CNKI）等数据库自建库至 2024 年 6 月 25 日的文献。检索词包括 “原发性肝癌”“肝细胞癌”“经动脉化疗栓塞” 等，采用主题词和自由词结合的方式。同时进行回溯参考文献筛选。
2. 选择标准：遵循 PRISMA 指南，纳入标准为研究对象为 uHCC 患者、年龄≥18 岁、双臂随机对照试验（RCTs）且对比 TACE、HAIC 单独或联合其他局部治疗，结局指标包含疗效、生存数据或不良事件，语言限定为英文和中文，不考虑是否盲法。排除动物研究、自我对照研究等。由两名 reviewers 独立筛选文献，分歧由第三名 reviewer 解决。本研究在 INPLASY 注册。
3. 结局指标：记录患者人口统计学和治疗特征、样本量。主要疗效终点为疾病控制率（DCR），基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）等定义。生存数据包括 1 年和 2 年生存率。安全终点为 3 级及以上严重不良事件（SAEs）等。
4. 数据分析：使用 R 统计软件进行贝叶斯 NMA，根据节点分裂分析结果选择一致性或不一致性模型，采用弱信息先验减少主观影响。通过成对比较和网络荟萃分析估计优势比（ORs）和 95% 置信区间（CIs），用 I2 统计量量化异质性（I2>50% 表示异质性大）。用累积排名曲线下面积（SUCRA）对干预措施排序，进行 meta 回归分析并绘制漏斗图评估发表偏倚。
5. 评估：使用 Cochrane 协作网的偏倚风险工具评估 RCTs 的偏倚风险，用 “robvis” 包可视化展示研究的合并偏倚风险。

三、结果

1. 研究选择和特征：检索到 8683 条记录，经筛选最终纳入 40 项 RCTs。多数研究随机化方法明确，部分研究盲法不明确。
2. 疾病控制率（DCR）：30 项研究报告了 7 种干预措施的 DCR。SUCRA 排名显示，TACE 联合 RFA（SUCRA：0.836）最高，TACE 单独治疗（SUCRA：0.004）最低。与 TACE 单独治疗相比，HAIC 单独治疗（OR：2.02；95% CI：1.15 - 3.40）、TACE 联合 RFA（OR：3.85；95% CI：2.66 - 5.69）等联合治疗的 DCR 更高。间接比较中，TACE 联合 RFA 的 DCR 也优于 HAIC 单独治疗（OR：1.91；95% CI：1.03 - 3.81）。
3. 1 年生存率：29 项研究报告了 7 种干预措施的 1 年生存率。TACE 联合 HIFU（SUCRA：0.919）在 1 年生存获益方面排名最高。TACE 与 HAIC 单独治疗的 1 年生存率无显著差异（OR：1.50；95% CI：0.69 - 3.19），但 TACE 联合 RFA、MWA、HIFU、PEI、RT 的 1 年生存率均显著优于 TACE 单独治疗。间接比较中，TACE 联合 HIFU 的 1 年生存率高于 HAIC 单独治疗（OR：2.99；95% CI：1.09 - 9.03）。
4. 2 年生存率：25 项研究报告了 7 种干预措施的 2 年生存率。TACE 联合 HIFU（SUCRA：0.925）排名最高，TACE 单独治疗（SUCRA：0.004）最低。HAIC 单独治疗（OR：1.95；95% CI：1.02 - 3.78）、TACE 联合 RFA（OR：2.79；95% CI：1.97 - 3.96）等多种治疗的 2 年生存率显著高于 TACE 单独治疗。
5. 严重不良事件：25 项研究报告了 7 种干预措施的严重不良事件。不同治疗间严重不良反应无显著差异，TACE 联合 PEI（SUCRA：0.676）在严重不良事件方面排名相对较高，TACE 联合 HIFU（SUCRA：0.250）相对较低。
6. 异质性、一致性、meta 回归和发表偏倚：所有研究终点均形成闭环，节点分裂分析 P 值均 > 0.05，表明直接和间接比较无显著不一致性。异质性检验结果显示研究间无显著异质性（I2<50%）。除平均肿瘤大小外，可能的效应修饰因子在直接治疗比较中分布平衡。meta 回归分析表明 NMA 结果稳健。漏斗图显示研究散点多在倒漏斗范围内且对称，提示发表偏倚可能性低。

四、讨论

uHCC 的最佳治疗策略仍未明确。免疫治疗虽用于晚期 HCC，但部分 uHCC 患者不适用。TACE 和 HAIC 在 uHCC 治疗中重要，但存在肿瘤坏死不完全和并发症等问题。联合治疗是有前景的选择，但缺乏不同介入策略疗效和安全性的直接比较研究。

本研究 NMA 分析发现，所有联合治疗的 DCR 均优于 TACE 单独治疗。TACE 联合 RFA 在 DCR 上显著优于 HAIC 和 TACE 单独治疗，可能通过 TACE 改善 RFA 热消融敏感性、RFA 促进化疗药物渗透和增强免疫功能等机制实现。TACE 联合 RT 也能提高患者生存率和 DCR。

在生存率方面，TACE 联合 HIFU 在 1 年和 2 年生存率排名最高，但与 TACE 联合 RFA、MWA 等无显著差异。联合治疗生存率更高，TACE 联合 HIFU 1 年生存率优于 HAIC。HIFU 作为无创消融技术，可避免穿刺风险，联合 TACE 能减少 TACE 副作用并延长生存。

HAIC 在 DCR 和 2 年生存率上可能优于 TACE，因其可直接向肿瘤或微转移灶输送高剂量抗癌药物，降低肝内转移率。但目前全球对 HAIC 的推荐存在差异，其疗效仍需进一步研究。

本研究中不同疗法严重不良事件无显著差异，局部治疗通常较安全，联合治疗可能减少副作用，但仍需大规模前瞻性多中心研究评估。

本研究存在局限性。uHCC 治疗影响因素多，TACE 化疗方案不一致，影响结果解释。治疗组间肿瘤直径有差异，虽 meta 回归显示对结果无显著影响，但仍需大样本研究验证结论稳健性。现有研究缺乏无进展生存期数据和长期随访，限制了对持续疗效的评估。部分治疗直接证据有限，且研究多集中在亚洲，需多区域大样本试验验证结果普适性。

五、结论

与 TACE 单独治疗相比，uHCC 患者的联合治疗疗效和生存获益更好。与 TACE 和 HAIC 相比，TACE 联合 RFA 疗效更佳，TACE 联合 HIFU 的 1 年生存率最高。HAIC 单独治疗在 DCR 和 2 年生存率方面优于 TACE 单独治疗。