深度学习助力新型 GluN1/GluN3A NMDA 受体抑制剂发现，开辟药物研发新路径

为解决基于配体的药物发现问题，研究人员利用 GeminiMol 这一深度学习分子表示框架开展研究。从 1800 万化合物库中发现强效 GluN1/GluN3A 抑制剂 GM-10，其活性经实验证实，但选择性有待优化，该研究彰显 AI 技术在药物研发中的潜力。

　　基于配体的药物发现方法通常利用分子间的药效团相似性来筛选潜在的活性化合物。其中，骨架跃迁（scaffold hopping）是一种广泛应用的基于配体的先导化合物发现策略，它通过寻找具有相似生物活性但不同骨架的抑制剂，助力临床候选药物的发现。在本研究中，研究人员采用了 GeminiMol，这是一种基于深度学习的分子表示框架，整合了生物活性构象空间信息。该方法能够通过参考已知的活性化合物，进行基于配体的虚拟筛选，识别出具有相似结构和生物活性构象特征的潜在命中化合物。利用基于 GeminiMol 的配体筛选方法，研究人员从一个包含 1800 万种化合物的库中发现了一种强效的 GluN1/GluN3A N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体抑制剂 GM-10。值得注意的是，GM-10 与已知抑制剂相比，具有完全不同的骨架。随后，通过全细胞膜片钳记录（whole-cell patch-clamp recording）进行的验证确认了其活性，GM-10 对 GluN1/GluN3A 的半数抑制浓度（IC₅₀）为 0.98±0.13 μM。不过，它对 GluN1/GluN2A 的 IC₅₀值为 3.89±0.79 μM ，对 GluN1/GluN3B 的 IC₅₀值为 1.03±0.21 μM，因此还需要进一步优化以提高其选择性。这项工作凸显了人工智能驱动的分子表示技术在促进骨架跃迁、增强基于相似性的虚拟筛选以用于药物发现方面的潜力。