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为探究维奈托克（VEN）联合苯达莫司汀和奥滨尤妥珠单抗（VEN-OB）治疗高危滤泡性淋巴瘤（FL）的疗效与安全性，研究人员开展相关研究。结果显示，该方案虽达主要终点，但毒性过高。这为 FL 治疗方案的优化提供了参考。
在淋巴瘤的治疗领域，滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）是一种常见的非霍奇金淋巴瘤。它在美国每年有 13000 - 15000 例新发病例，给患者的生命健康带来了极大威胁。目前，对于 FL 的治疗，当患者满足高肿瘤负荷（GELF 标准）或具有高 FLIPI 评分时，通常会考虑采用化学免疫疗法。然而，FL 存在一个特殊的基因特征，即 14 号染色体上的免疫球蛋白重链基因启动子 / 增强子与 18 号染色体上的抗凋亡基因 BCL2 发生易位，导致 BCL-2 癌蛋白过度表达，使得癌细胞具有更强的存活能力，这也为治疗带来了挑战。
此前的研究发现，维奈托克（Venetoclax，VEN）作为一种选择性的 BCL-2 抑制剂，单药治疗 FL 的有效率较低（客观缓解率 ORR 为 38%），与利妥昔单抗联合使用时，缓解率也没有明显改善（ORR 为 35%）。在 CONTRALTO 研究中，将 VEN 与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用于复发 FL 的治疗，虽然联合方案的 ORR 达到了 84%，但由于不良反应发生率过高，导致化疗周期的完成率较低，且与不含 VEN 的方案相比，疗效并没有显著优势。因此，寻找一种更有效的治疗方案成为了医学研究的重要课题。
为了解决这些问题，来自美国多个研究中心（包括弗吉尼亚大学综合癌症中心、丹娜 - 法伯癌症研究所等 10 个中心 ）的研究人员开展了一项名为 PrE0403 的 II 期研究。该研究旨在评估 VEN 间歇给药（每个周期 10 天）联合奥滨尤妥珠单抗和苯达莫司汀（VEN-OB）在未经治疗的具有高危特征（FLIPI-1 评分≥3 和 / 或 GELF 标准的高肿瘤负荷）的 FL 患者中的疗效和安全性。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过伦理审批并获得患者知情同意后，收集了符合条件的患者样本。然后，利用传统免疫组织化学（IHC）方法分析福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤标本，检测三种抗凋亡蛋白（BCL-2、BCL-xL和 MCL-1）的表达情况，并计算 H 评分以评估蛋白表达水平。同时，运用统计学方法，设定主要终点为将奥滨尤妥珠单抗和苯达莫司汀的历史诱导完全缓解（CR）率从 50% 提高到 65%，并对患者进行至少 2 年的随访，以评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等指标。
研究结果如下：
- 患者入组及治疗情况：共招募了 57 例未经治疗的 FL 患者，其中 56 例符合条件并接受了治疗。96% 的患者为 GELF 标准的高肿瘤负荷。然而，在治疗过程中，11 例患者未完成 6 个周期的 VEN-OB 治疗，11 例患者未开始维持治疗，仅有 5 例患者完成了全部 12 个周期的维持治疗。
- 疗效评估：VEN-OB 诱导治疗的 CR 率达到了 73.2%（41/56），达到了主要终点；ORR 为 92.9%（52/56）。在接受维持治疗的患者中，部分患者的缓解情况得到了进一步改善，7 例可评估患者中有 3 例从部分缓解（PR）转为 CR，1 例病情稳定（SD）的患者转为 PR。在数据截止时，患者的中位随访时间为 34.9 个月，2 年估计 PFS 为 87.5%（90% CI：75.3，93.9%），2 年估计 OS 为 94.6%（90% CI：86.7，97.9%）。
- 不良反应：几乎所有患者（除 1 例外）都经历了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），83.9% 的患者在诱导治疗期间发生了≥3 级 TRAEs，严重不良事件（SAEs）的发生率为 57.1%。在诱导治疗结束或维持治疗期间，还出现了 4 例非典型感染，包括肺孢子菌肺炎（PJP）、巨细胞病毒（CMV）脑炎、BK 病毒肾病和疑似病毒性心肌炎等。
- 免疫组化分析：对 47 例患者的肿瘤标本进行免疫组化分析，结果显示大多数肿瘤样本中 BCL-2 和 BCL-xL高度表达，而 MCL-1 表达相对较低。但抗凋亡蛋白的表达与临床结果（CR 率、中位 PFS 和 2 年 OS）之间没有明显的相关性。
综合来看，VEN-OB 方案在治疗高危 FL 方面具有较高的疗效，达到了主要终点，即较高的 CR 率和较好的 PFS。然而，该方案的毒性问题不容忽视，≥3 级 TRAEs 的发生率较高，且出现了较多非典型感染，这可能与 VEN-OB 导致的显著免疫抑制有关。与其他类似研究（如 CONTRALTO 和 GALLIUM）相比，VEN-OB 方案在耐受性和疗效提升方面并没有明显优势。因此，在没有进一步重大改进的情况下，不建议在 FL 治疗中进一步开发 VEN-OB 方案。这项研究为 FL 的治疗提供了重要的参考，有助于研究人员进一步探索更安全有效的治疗策略，对推动 FL 治疗领域的发展具有重要意义。
