放疗诱导胆固醇合成抑制cGAS-STING通路促进结直肠癌治疗抵抗的机制及干预策略

针对结直肠癌(CRC)放疗抵抗难题，南京团队发现放疗通过上调HMGCR促进胆固醇合成，进而抑制cGAS-STING通路介导的抗肿瘤免疫。研究揭示胆固醇通过滞留STING于内质网阻碍干扰素信号传导，而HMGCR抑制剂洛伐他汀可逆转此效应。该成果为CRC联合治疗提供新靶点，发表于《Experimental & Molecular Medicine》。

　　

论文解读

在结直肠癌治疗领域，放疗虽能通过诱导DNA损伤直接杀伤肿瘤细胞，但超过70%患者会出现治疗抵抗。这一困境背后隐藏着复杂的代谢-免疫交互机制。既往研究发现，放疗可激活cGAS-STING（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子）通路，触发I型干扰素(IFN)应答并招募CD8⁺T细胞。然而，肿瘤细胞如何通过代谢重编程逃避免疫监视仍是未解之谜。

南京团队通过多组学分析发现，放疗显著上调胆固醇合成关键酶HMGCR（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶），导致肿瘤微环境胆固醇积聚。临床数据显示，高胆固醇水平与CRC患者放疗疗效差及CD8⁺T细胞浸润减少显著相关。机制上，胆固醇通过将STING锚定在内质网，阻断其向高尔基体转运，从而抑制TBK1-IRF3磷酸化级联反应。令人振奋的是，使用降胆固醇药物洛伐他汀可恢复cGAS-STING通路活性，使小鼠模型肿瘤抑制率提升至80%。该研究发表于《Experimental & Molecular Medicine》。

研究采用RNA测序和代谢组学分析放疗后肿瘤代谢变化，建立CT26/MC38小鼠移植瘤模型验证疗效，通过流式细胞术评估免疫细胞浸润，并利用30例CRC患者标本进行临床相关性分析。

多组学分析揭示放疗促进胆固醇合成
通过整合转录组和代谢组数据，研究者发现放疗后肿瘤组织胆固醇水平显著升高，固醇合成通路富集。共聚焦显微镜显示，辐照后的CRC细胞中胆固醇荧光信号增强2.3倍，且HMGCR蛋白表达同步上调。

HMGCR/胆固醇水平与临床预后相关
对15例放疗敏感与耐受患者的分析显示，耐药组HMGCR免疫组化评分升高3倍。TCGA数据库证实高HMGCR表达患者5年生存率降低42%。血清胆固醇>5.2 mmol/L的患者放疗缓解率仅为低胆固醇组的1/3。

胆固醇抑制STING通路的分子机制
体外实验证实，胆固醇处理使p-STING水平下降68%，但不影响DNA损伤标志物γH2AX。共聚焦成像显示胆固醇使STING与内质网标记物PDI共定位增加85%，阻碍其转运至高尔基体。

洛伐他汀增强放疗敏感性
在荷瘤小鼠中，洛伐他汀联合放疗使肿瘤体积缩小至单放组的1/4。RNA测序显示联合组CXCL9等趋化因子表达上调5倍，CD8⁺T细胞浸润增加3.2倍。STING抑制剂C-176可逆转50%的联合治疗效果。

CD8⁺T细胞是关键效应细胞
CD8基因敲除小鼠中，联合治疗的抑瘤率从77.1%降至28.6%。ELISA检测显示联合组肿瘤内IFN-γ水平升高4倍，且CD8⁺T细胞中颗粒酶B表达增加2.8倍。

该研究首次阐明放疗-HMGCR-胆固醇-cGAS-STING-CD8⁺T细胞轴在CRC治疗抵抗中的作用。创新性发现胆固醇通过空间阻遏STING转位抑制先天免疫，为代谢干预联合放疗提供理论依据。值得注意的是，研究采用HLA分型匹配的人源化共培养系统，证实该机制在人类免疫系统中的保守性。临床转化方面，基于广泛应用的降胆固醇药物，该策略具有较高的可行性，有望改善CRC患者预后。未来需进一步探索胆固醇调控STING转运的精确分子开关，以及肿瘤微环境中其他免疫细胞的协同作用机制。