肠道微生物代谢物与血管衰老的探秘：苯乙酸与醋酸的关键作用

心血管疾病（CVDs）在老年人中高发，其与内皮细胞衰老密切相关。为探究相关机制，研究人员开展了肠道微生物群与内皮细胞衰老关系的研究。结果发现，肠道细菌代谢物苯乙酸（PAA）促内皮细胞衰老，醋酸可缓解。这为改善血管健康提供了新方向。

　　随着年龄的增长，心血管疾病（CVDs）的发病率不断攀升，成为全球范围内影响人类健康的重大问题。这背后，内皮细胞衰老起着关键作用。然而，一直以来，体内诱导内皮细胞衰老的机制却如同迷雾，让科研人员难以捉摸。为了揭开这层神秘面纱，来自瑞士苏黎世大学等机构的研究人员展开了深入探索。

在心血管疾病领域，年龄是一个不可忽视的重大风险因素。随着年龄增长，内皮细胞会出现衰老现象，这些衰老的内皮细胞（SECs）会发生一系列变化，如细胞周期不可逆停滞、DNA 不稳定等，还会产生衰老相关分泌表型（SASP），严重损害血管的正常功能，进而引发心血管疾病。此前的研究虽发现肠道微生物群与心血管疾病存在关联，但对于其在衰老过程中，尤其是在影响内皮细胞衰老方面的具体作用和分子机制，了解十分有限。

研究人员针对这一情况，对肠道微生物群与内皮细胞衰老之间的关系展开了研究。他们通过对 TwinsUK 人类衰老队列和老年小鼠的研究发现，肠道细菌代谢物苯乙酸（PAA）及其副产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在老年人体内和小鼠中含量升高。进一步研究表明，与年龄相关的微生物途径变化使得产生 PAA 的微生物增多，其中梭状芽孢杆菌属（Clostridium sp.）中的 ASF356 菌株（Clos）与血浆 PAA 水平正相关。通过一系列实验，研究人员证实，将 Clos 定植到年轻小鼠体内，会增加血液中 PAA 水平，诱导内皮细胞衰老和血管生成功能障碍。机制研究发现，PAA 通过诱导线粒体产生 H₂O₂，引发细胞衰老，并通过一系列信号通路改变，影响内皮细胞功能。

与此同时，研究人员还发现，随着年龄增长，粪便中醋酸水平会降低。醋酸作为一种短链脂肪酸（SCFAs），对维持血管健康具有重要作用。实验表明，醋酸可以缓解 PAA 诱导的内皮细胞衰老，通过激活相关代谢途径，恢复线粒体功能，增强抗氧化防御，抑制炎症反应，从而改善内皮细胞功能，促进血管生成。

这项研究成果发表在《Nature Aging》上，具有重要意义。它明确了 PAA 是衰老过程中肠道 - 血管相互作用的介质，同时发现醋酸具有作为基于微生物组的衰老疗法的潜力，为促进健康衰老提供了新的方向和理论依据。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是对 TwinsUK 人类衰老队列进行血浆代谢组学和粪便宏基因组学分析，以探究代谢物与微生物群的变化；二是构建小鼠模型，进行体内细菌定植、药物干预等实验；三是利用细胞实验，如细胞培养、转染、免疫印迹等技术，深入研究细胞衰老机制和信号通路。

下面来看具体的研究结果：

• 肠道微生物群与衰老过程中 PAA 和 PAGln 水平升高的关联：通过对小鼠和人类队列的代谢组学分析，发现老年小鼠和人类血浆中 PAA 和 PAGln 浓度显著升高，且与年龄呈正相关。宏基因组学分析显示，老年小鼠微生物组中参与 PAA 生物合成的基因丰度增加，其中 Clos 与血浆 PAA 水平关联密切。
• Clostridium sp. ASF356 在体内引发内皮细胞衰老：将 Clos 定植到年轻小鼠体内，可导致血浆 PAA 和 PAGln 水平升高，引发主动脉内皮细胞衰老和功能障碍，表现为血管弹性下降、细胞衰老标志物增加、血管舒张反应减弱等，而使用衰老清除剂（D + Q）可缓解这些现象。
• PAA 直接诱导内皮细胞早衰：体外实验中，用 PAA 处理人主动脉内皮细胞（HAECs），细胞出现衰老表型，如细胞增大、扁平、多核，衰老相关标志物增加，细胞周期停滞等，体内给予 PAA 也得到类似结果。
• PAA 通过过量 H₂O₂诱导线粒体功能障碍：研究发现 PAA 可增加细胞内 ROS 生成，特别是线粒体 H₂O₂，同时改变线粒体呼吸功能和糖酵解水平，导致能量代谢失衡。
• PAA 通过表观遗传改变引发内皮细胞衰老：PAA 可通过激活 IL-6 - CaMKII - HDAC4 信号通路，促进 HDAC4 磷酸化和核输出，上调 VCAM1 表达，抑制 eNOS 信号，导致血管功能障碍。
• PAA 损害内皮细胞的血管生成能力：实验表明，PAA 处理的内皮细胞迁移和管形成能力下降，主动脉环内皮细胞的出芽减少，说明其血管生成能力受损。
• 醋酸作为衰老调节剂挽救 PAA 诱导的内皮细胞衰老：老年小鼠粪便醋酸水平降低，补充醋酸可减轻 PAA 诱导的内皮细胞衰老，恢复细胞增殖能力，抑制 SASP，改善线粒体功能，增强抗氧化防御。
• 醋酸逆转 PAA 诱导的血管生成障碍：醋酸可促进 PAA 诱导的衰老内皮细胞向血管生成表型转变，恢复其迁移和管形成能力，增强主动脉环的内皮细胞出芽，改善血管功能。

研究结论和讨论部分指出，本研究确定了肠道微生物群与主动脉内皮细胞衰老之间的因果关系，发现 Clos 和 PAA 是血管功能障碍的重要因素，PAA 可作为潜在的血管衰老生物标志物。同时，醋酸作为一种有效的衰老调节剂，具有改善内皮细胞功能、促进血管生成的潜力，为预防和治疗与衰老相关的血管疾病提供了新的策略。不过，研究也存在一定局限性，如缺乏直接的血管功能评估，醋酸对血管功能的剂量依赖性影响有待进一步研究。未来需结合纵向微生物组 - 代谢组分析和血管成像技术，深入探究相关机制，为改善老年人血管健康提供更有力的支持。