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偏头痛是常见神经系统疾病，发作分多阶段。为探究 ubrogepant 对偏头痛前驱症状的作用，研究人员开展 PRODROME 试验。结果显示该药可改善多种前驱症状，这为偏头痛治疗提供新思路，有助于提高患者生活质量。
在日常生活中，偏头痛就像一个随时可能 “爆发” 的小恶魔，时不时给人们带来痛苦。偏头痛是一种全球公认的常见神经系统疾病，它的发作可不是简单的头疼一下就结束了，而是有着多个阶段，包括前驱期（prodrome）、先兆期、头痛期和恢复期，这些阶段还可能相互重叠。过去三十年，针对偏头痛头痛期的治疗药物不断发展，但对于前驱期症状的治疗却关注较少。偏头痛前驱期症状多种多样，像认知障碍（表现为难以集中注意力、思维困难等 “脑雾” 症状）、体内平衡失调（比如突然想吃某种食物、多尿等）以及光敏感（photophobia）、声敏感（phonophobia）等，这些症状不仅能预示头痛即将来临，而且会给患者的生活和工作带来极大的不便。因此，探寻有效的前驱期治疗方法迫在眉睫。
为了解决这一问题，来自英国伦敦国王学院、美国加州大学洛杉矶分校、MedStar Georgetown 大学医院头痛中心、梅奥诊所（Mayo Clinic）以及 AbbVie 等机构的研究人员共同开展了一项名为 PRODROME（NCT04492020）的 3 期临床试验。该研究成果发表在《Nature Medicine》上，为偏头痛的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。首先是严格的筛选和分组方法，从 1087 名参与者中筛选出符合条件的患者，这些患者需能可靠识别偏头痛发作的前驱症状，且至少 75% 的情况下，前驱症状出现后 1 - 6 小时内会出现头痛。筛选合格的患者被随机分为两组，分别接受安慰剂和 ubrogepant 100mg 的治疗，且采用双盲交叉试验设计，减少误差。其次，使用电子日记（eDiary）记录患者症状，在患者确定出现 “符合条件的前驱症状事件” 后，将前驱症状录入 eDiary，并在指定时间点报告症状的有无。最后，运用广义线性混合模型（GLMM）对数据进行统计分析，确保结果的准确性。
研究结果
- 参与者及基线特征：共 1087 名参与者接受筛选，518 名被随机分配接受双盲交叉治疗。安全人群和修正意向性分析（mITT）人群分别包括 480 名和 477 名参与者。参与者平均年龄 42.3 岁，大部分为女性（87.7%），多数为白人（88.1%）且非西班牙裔（92.7%）。
- 前驱症状：基线时，安慰剂组和 ubrogepant 组最常见的 5 种前驱症状为光敏感（分别为 60.8% 和 60.9%）、疲劳（50.3% 和 50.7%）、颈部疼痛或僵硬（40.1% 和 40.2%）、声敏感（36.1% 和 35.9%）、头晕（31.0% 和 29.0%）。认知障碍症状（难以集中注意力或思维困难）合并后在两组中均为第五常见症状。
- 症状缓解情况：服用 ubrogepant 后，多种前驱症状缓解情况优于安慰剂组。2 小时后，ubrogepant 组无光敏感症状的比例为 19.5%，安慰剂组为 12.5%（优势比 (OR)=1.72 （95% 置信区间 (CI)=1.13?2.61 ））；3 小时后，无疲劳症状的比例分别为 27.3% 和 16.8%（ OR=1.85 （95% Cl=1.17?2.92 ）），无颈部疼痛症状的比例分别为 28.9% 和 15.9%（ OR=2.04 （95% Cl=1.25?3.32 ））；4 小时后，无声敏感症状的比例分别为 50.7% 和 35.8%（ OR=1.97 （95% Cl=1.38?2.80 ））；24 小时后，无头晕症状的比例分别为 88.5% 和 82.3%（ OR=1.82 （95% Cl=1.00?3.30 ））。认知症状方面，1 小时后，ubrogepant 组难以集中注意力症状缓解比例为 8.7%，安慰剂组为 2.1%（ OR=4.26 （95% Cl=1.17?15.54 ））；6 小时后，难以思维症状缓解比例分别为 56.9% 和 41.8%（ OR=2.05 （95% CI=1.14?3.71 ））。
- 安全性：安慰剂组和 ubrogepant 组治疗后出现治疗紧急不良事件（TEAEs）的比例分别为 12% 和 17%，治疗相关 TEAEs 比例分别为 9% 和 13%。最常见的不良事件（≥2%）包括恶心、疲劳、头晕和嗜睡等，无严重不良事件导致研究中断。
研究结论与讨论
研究表明，ubrogepant 作为一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂（CGRP），在偏头痛前驱期使用，可有效改善多种常见前驱症状，且最早可能在服药后 1 小时就出现症状改善。这一发现意义重大，不仅为偏头痛患者提供了更有效的治疗选择，而且进一步证实了偏头痛发作起源于中枢神经系统的观点。此前，对于偏头痛是源于大脑还是外周血管一直存在争议，而该研究中 ubrogepant 对认知功能障碍等症状的改善，有力地支持了偏头痛的大脑起源学说。
不过，该研究也存在一些局限性。例如，参与者需自行判断头痛是否会在 1 - 6 小时内发作，这可能存在个体差异；研究未深入探讨 gepant 干预对偏头痛先兆期和恢复期的影响；且该研究并非专门针对前驱症状治疗效果设计，相关分析未控制多重比较。但总体而言，这项研究为偏头痛的治疗开辟了新方向，未来有望在此基础上开展更多研究，进一步完善偏头痛的治疗策略，为广大偏头痛患者减轻痛苦。
