探秘路易体痴呆：大脑微观结构异常与阿尔茨海默病共病之谜的破解

路易体痴呆（DLB）常与阿尔茨海默病（AD）共病，但其皮质微观结构损伤模式及与 AD 病理关系不明。研究人员运用神经突方向离散度和密度成像（NODDI）技术研究 57 例 DLB 患者和 57 例对照者。结果发现 DLB 存在广泛微观结构损伤，APOE 基因型影响淀粉样蛋白和 tau 蛋白导致损伤。该研究为 DLB 治疗提供方向。

　　在神秘的大脑疾病领域，路易体痴呆（Dementia with Lewy bodies，DLB）是一位 “难缠的对手”。它作为神经退行性痴呆的常见类型，给患者和家属带来了巨大痛苦。其核心临床特征包括视觉幻觉、帕金森综合征、认知波动以及快速眼动睡眠行为障碍等。更棘手的是，超过 70% 的 DLB 患者还同时存在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的神经病理改变，比如淀粉样斑块和神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFT） 。

虽然淀粉样蛋白 -β 和 tau 蛋白对 DLB 的临床表型、疾病进展、预后和生存都有影响，载脂蛋白 E ε4 等位基因（APOE⁴）也与 DLB 发病机制有关，但这些因素究竟如何影响 DLB 的进展，一直是科学界的未解之谜。传统的结构磁共振成像（MRI）在检测早期 AD 相关变化时，敏感度也存在局限，难以精准捕捉疾病早期的细微改变。在这样的背景下，开展针对 DLB 与 AD 共病关系以及大脑微观结构变化的研究就显得尤为重要。

来自美国梅奥诊所（Mayo Clinic）等机构的研究人员勇挑重担，决心攻克这一难题。他们开展了一项深入研究，旨在全面探究 DLB 患者大脑皮质微观结构的变化，以及这些变化与 AD 共病之间的关系。

研究人员运用了多种技术方法，其中最关键的是神经突方向离散度和密度成像（Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging，NODDI）技术。这是一种先进的生物物理多壳层扩散加权成像（DWI）采集模型，能够区分细胞内和细胞外组织的信号贡献。同时，研究还使用了正电子发射断层扫描（PET）技术，通过 PiB 和 Flortaucipir PET 成像来测量淀粉样蛋白和 tau 蛋白的水平。研究样本队列包括 57 例处于 DLB 谱系的患者，这些患者涵盖了临床确诊的 DLB 患者和前驱期 DLB 患者，同时选取了 57 例年龄和性别匹配的认知未受损对照者。

研究结果

1. 样本特征：DLB 谱系组和认知未受损（CU）组年龄相当，在受教育年限和 APOE⁴携带者状态上也相似。但 DLB 谱系组的 MMSE 评分显著低于 CU 组，且其皮质 Flortaucipir 和 PiB 标准化摄取值比（SUVr）更高1。
2. 灰质微观结构差异：与 CU 组相比，DLB 谱系组在多个脑区存在广泛的微观结构损伤。具体表现为平均扩散率（MD）和自由水分数（FWF）升高，组织加权神经突密度指数（tNDI）降低，且在枕叶皮质出现局部的方向离散度指数（ODI）降低。而且，调整区域灰质体积后，微观结构差异的区域范围明显减小234。
3. 结构方程建模：年龄和 APOE⁴基因型对淀粉样蛋白积累有显著直接影响，淀粉样蛋白又会导致 tau 蛋白沉积增加，进而引起 MD 升高、tNDI 和 ODI 降低。不过，FWF 的变化模式较为独特，淀粉样蛋白可直接影响其增加，且不依赖 tau 蛋白的介导5。
4. 区域关联：在 DLB 谱系组中，tau 蛋白沉积与区域灰质微观结构损伤显著相关，而淀粉样蛋白 -β 水平和白质高信号（WMH）与灰质微观结构指标大多无明显关联。在 CU 组中，tau 蛋白、淀粉样蛋白 -β 沉积和 WMH 与灰质微观结构指标均无显著相关性6。
5. 与临床特征的关联：在 DLB 谱系组中，FWF 与帕金森病统一评分量表第三部分（UPDRS-III）评分呈弱正相关，而 MD、tNDI 和 ODI 与视觉幻觉、认知波动或帕金森综合征等均无显著关联。此外，有快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的 DLB 患者 ODI 值显著高于无 RBD 的患者7。

研究结论与讨论

这项研究全面描绘了 DLB 患者大脑区域灰质的微观结构变化，明确了 tau 蛋白在淀粉样蛋白级联反应中的关键作用。研究结果表明，单一针对淀粉样蛋白 -β 的治疗方法可能不足以改善 DLB 患者的临床结局，因为 DLB 的发病机制涉及淀粉样蛋白 -β、tau 蛋白和 α- 突触核蛋白等多种病理过程的复杂相互作用。因此，多靶点治疗方法可能更具潜力。

同时，研究也存在一定局限性。比如样本中男性占比较大，可能无法完全反映女性患者的疾病进程；研究为横断面设计，无法确定 NODDI 参数与疾病进展的时间关系；缺乏对区域 α- 突触核蛋白病理的评估等。但这也为后续研究指明了方向，未来需要更大规模、更均衡的队列研究，以及纵向研究来进一步探索 DLB 的发病机制和治疗策略。

该研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，为 DLB 的研究和治疗开辟了新道路，有助于推动神经科学领域对这一复杂疾病的理解和干预，为改善 DLB 患者的生活质量带来了新的希望 。