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为解决 IL-11 在肿瘤发生发展中的作用及靶向治疗问题，研究人员开展针对 IL-11 的研究。发现 9MW3811 可抑制 IL-11/IL-11Rα/gp130 信号，协同抗 PD-1 治疗，重塑肿瘤微环境。这为癌症治疗提供新策略，具有重要意义。
在癌症治疗的探索之路上，科学家们不断追寻更有效的治疗靶点和方法。白细胞介素 11（IL-11）作为 IL-6 家族的细胞因子，在健康与疾病中都发挥着重要作用。在许多疾病状态下，如纤维化、多种癌症以及病毒感染时，IL-11 会出现过表达的情况。尤其在肿瘤领域，IL-11 与多种癌症的发生发展密切相关，像是胃癌、乳腺癌、胰腺癌等。它不仅能促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、存活、转移和迁移，还在肿瘤微环境（TME）中助力肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，抑制 CD4
+T 细胞分泌促炎细胞因子，减少 T 细胞浸润。因此，靶向 IL-11 信号成为了极具潜力的癌症治疗策略。
为了深入探究 IL-11 在肿瘤中的作用并寻找有效的治疗手段，迈威（上海）生物科技股份有限公司等机构的研究人员开展了一系列研究。他们发现，通过阻断 IL-11 信号通路，可以抑制肿瘤生长，并且与抗 PD-1 疗法联合使用时，能显著增强抗肿瘤效果。这一研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为癌症治疗带来了新的希望。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。首先是利用患者数据集（如来自 The Cancer Genome Atlas（TCGA）和 Genotype-Tissue Expression（GTEx）的数据）分析 IL-11 在不同癌症中的表达情况；其次，通过小鼠杂交瘤技术制备抗 IL-11 单克隆抗体 9MW3811，并进行人源化和亲和力成熟；还运用 ELISA 结合实验、阻断实验等检测抗体活性；构建多种小鼠肿瘤模型评估 9MW3811 的抗肿瘤效果；使用流式细胞术（Flow cytometry analysis）和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析肿瘤微环境变化；开展药代动力学（PK）和毒性研究评估药物安全性 。
下面来看具体的研究结果：
- 高 IL-11 与患者不良预后相关：研究人员分析 TCGA 数据发现，胆管癌（CHOL）、食管癌（ESCA）等多种癌症患者中 IL-11 表达显著升高。通过 Kaplan-Meier 分析，证实较高的 IL-11 水平与较低的生存率相关。同时，利用 AIBERT 预测分析表明，IL-11 在肝癌（LIHC）、乳腺癌（BRCA）等癌症中作用显著。此外，对比 IL-11Rα 基因敲除的细胞系和小鼠模型，发现 IL-11 信号通路对肿瘤生长有促进作用。
- 9MW3811 阻断 IL-11 信号：9MW3811 具有强大的 IL-11 结合活性和信号阻断能力，能有效抑制 IL-11/IL-11Rα/gp130 蛋白复合物的形成，抑制下游 JAK-STAT3 信号激活，且在多项实验中比已报道的 X203 活性更强。
- 9MW3811 具有抗肿瘤活性并与抗 PD-1 协同：在 NSCLC A549 异种移植模型和两种肺腺癌（LUAD）患者来源的异种移植（PDX）模型中，9MW3811 单药治疗显著抑制肿瘤生长。在四种同基因肿瘤模型中，9MW3811 与抗 PD-1 抗体联合使用，显著增强了肿瘤生长抑制效果，即使在原本对单药治疗无反应的 CT26 模型中也展现出强大的抗肿瘤活性。
- 9MW3811 重塑免疫 TME：通过 FACS 和 scRNA-seq 分析发现，9MW3811 治疗可诱导淋巴细胞、巨噬细胞等细胞群的改变，增加 CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的比例，尤其是表达 Klrc1 的 Teff_Klrc1 细胞，增强 T 细胞的细胞毒性。同时，9MW3811 还能调节趋化因子 XCL1 和 CCL7 的表达，促进 CD8+T 细胞浸润。
- 抗 IL-11 与抗 PD-1 联合治疗的协同机制：抗 IL-11 治疗增强 TME 免疫力，主要源于 CD8+T 细胞浸润增加和趋化因子的调节。scRNA-seq 分析显示，抗 PD-1 单药治疗会加速 T 细胞耗竭，而联合 9MW3811 可减轻这一现象。联合治疗还能显著增加与细胞毒性 Teff 细胞持续激活相关的细胞因子，抑制 Wnt 信号通路。
- 9MW3811 在 SD 大鼠和 Beagle 犬中的药代动力学和安全性：在 SD 大鼠和 Beagle 犬的单剂量研究中，9MW3811 的药代动力学参数（如 AUClast、AUC0-∞、Cmax）随剂量增加呈比例增加，清除缓慢，消除半衰期长。在重复剂量研究中，9MW3811 耐受性良好，主要毒理学发现为 Beagle 犬的贫血和淋巴细胞计数变化，未观察到不良反应水平（NOAEL）在 SD 大鼠中为 300mg/kg，在 Beagle 犬中为 100mg/kg。
综合上述研究，研究人员成功开发出 IL-11 中和抗体 9MW3811，它既能单药抑制肿瘤生长，又能与抗 PD-1 疗法协同增效。通过重塑肿瘤微环境，增强 CD8+T 细胞浸润和细胞毒性，减轻 T 细胞耗竭，为癌症治疗提供了新的方向，尤其是为那些对免疫检查点阻断疗法耐药的患者带来了新的希望。同时，9MW3811 良好的药代动力学和安全性为其临床应用奠定了基础，目前其正在进行 I 期临床试验，有望推动癌症治疗范式的进步。
