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甲基丙二酸尿症（MMA）严重威胁患者健康，为明确伊朗患者 MMA 相关基因突变谱，研究人员对 15 例患者进行全外显子测序。结果发现 MMACHC 基因突变最为常见，还鉴定出 5 个新突变。该研究为 MMA 分子诊断和遗传咨询提供重要数据。
甲基丙二酸尿症（MMA）是一种较为罕见却危害极大的疾病，患者血液和尿液中甲基丙二酸浓度异常升高。这种病症分为孤立型和与同型胱氨酸尿症合并型。它的发病原因与多个基因的变异息息相关，比如 MMUT、MMAA、MMAB 等基因的变异会引发孤立型 MMA，而 MMACHC、ABCD4 等基因的变异则会导致合并型 MMA。长期以来，MMA 患者的预后情况不容乐观，其死亡率较高，且患者的长期生存状况受多种因素影响，像所涉及的突变基因类型、变异的严重程度，还有是否在新生儿时期就进行筛查诊断等。
在全球范围内，MMA 相关基因突变的分布存在差异。不同地区、不同种族的患者，基因突变情况各不相同。然而，对于伊朗患者群体中 MMA 相关基因突变谱的研究却相对匮乏，这给当地患者的精准诊断、有效治疗以及遗传咨询带来了很大阻碍。为了填补这一空白，来自伊朗沙希德?贝赫什提医科大学（Shahid Beheshti University of Medical Sciences）的研究人员开展了一项针对伊朗 MMA 患者基因突变谱的研究。
该研究成果发表在《Scientific Reports》上，具有重要的意义。它不仅为伊朗 MMA 患者的分子诊断提供了关键依据，有助于更准确地判断病情，还能为有患病风险的家庭提供科学的遗传咨询，帮助他们更好地了解疾病遗传规律，做出合理的生育决策。
研究人员为开展此项研究，运用了全外显子测序（WES）技术。研究样本来自 15 例无血缘关系的伊朗 MMA 患者，这些患者均是通过连续转诊收集而来，且符合严格的纳入和排除标准 。
研究结果如下：
- 遗传谱分析：在 15 例患者中，研究人员共鉴定出与 MMA 相关的变异，这些变异分布在 6 个基因中，分别是 MMACHC、MMAA、MMAB、MMUT、ACSF3 和 ABCD4。其中，MMACHC 基因是最常发生突变的基因，有 7 例患者存在该基因突变，占比达 46.7%。值得注意的是，c.394 C>T（p.R132X）变异在 4 例患者中呈纯合状态。此外，研究还发现了 5 个此前未被报道的变异，如 MMAA c.1229T>A、MMUT c.309_327del 。同时，在 ACSF3 和 ABCD4 基因中也分别检测到变异，但这两个变异的致病性数据尚不充分，还需进一步进行功能验证。
- 基因型 - 表型关联分析：携带 MMACHC 变异（cblC 型）的患者，大多在新生儿期就出现严重症状。例如，具有 p.R132X 纯合变异的患者，常伴有代谢性酸中毒、癫痫发作和发育迟缓等症状。而携带 MMAA/MMAB 变异（cblA/cblB 型）的患者，症状各有不同。像 MMAA p.R359X 纯合变异的患者表现为代谢性酸中毒，但无神经功能缺损；MMAB p.R191W 纯合变异的患者在出生时就有癫痫发作和呼吸窘迫症状。对于携带 MMUT 变异（Mut 型）的患者，p.M1? 变异的患者出现严重代谢性酸中毒和呕吐，符合 mut (0) 亚型特征；p.R103Sfs*71 变异的患者则表现为新生儿高氨血症和酸中毒。携带 ACSF3/ABCD4 变异（非典型 MMA）的患者，症状相对不典型。如 ACSF3 p.R10Q 变异的患者反复感染，但无典型 MMA 症状；ABCD4 p.L47F 变异的患者有肌张力减退和癫痫发作症状，不过脑部 MRI 检查正常，这使得其 cblJ 分类存在一定复杂性。此外，研究还发现 12/15 的患者父母存在近亲血缘关系，进一步证实了 MMA 的常染色体隐性遗传模式。
- 变异的功能影响（计算机预测）：通过多种计算机预测工具对变异的功能影响进行分析，结果显示，像 MMACHC p.R132X、MMAA p.L410X 这样的致病性截断变异，均被预测为有害变异。对于错义变异，不同预测工具的结果存在差异。例如，MMAB p.Pro53Leu 变异，REVEL 预测为良性，而 DANN 预测为有害，这就需要进一步开展功能研究来明确其性质。ABCD4 p.L47F 变异同样存在预测分歧，不同工具的判断结果不同，这可能与算法训练数据集的差异以及该变异的进化保守性有关。虽然 ClinVar 将其标注为可能良性变异，但在有症状的患者中出现，暗示其可能具有轻微功能作用，或者与其他遗传、环境因素存在协同效应，仍需功能验证来确定其对 cblJ 样表型的影响。
研究结论表明，该研究为 15 例伊朗 MMA 患者的基因突变情况提供了全面数据。MMACHC 基因在伊朗 MMA 患者中突变频率最高，且其 p.R132X 变异与严重的 cblC 表型相关，不过该变异在伊朗的局部患病率高于全球报道水平。研究还发现了一些未被报道的变异，这丰富了 MMA 相关基因突变谱。然而，该研究也存在一定局限性。例如，详细的临床和代谢组学数据不足，影响了对患者基因型 - 表型相关性的深入评估；研究样本量相对较小，可能无法完全代表伊朗全体 MMA 患者的情况；对于新发现变异对蛋白质功能的影响未进行实验评估。尽管如此，该研究依然为伊朗 MMA 患者的分子诊断奠定了基础，后续还需扩大样本量、开展功能实验等进一步研究，从而更深入地了解 MMA 在伊朗人群中的发病机制，为患者提供更精准的诊疗方案。
