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高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）预后差，紫杉醇（PTX）治疗存在不良反应和耐药问题。研究人员运用多种技术探究 PTX 在 HGSOC 中的分子机制，构建联合诊断模型。结果显示模型诊断准确率高，明确了关键基因。这为临床诊断和治疗提供了理论依据。
在妇科肿瘤的世界里，卵巢癌堪称 “头号杀手”，而其中的高级别浆液性卵巢癌（High-grade serous ovarian cancer，HGSOC）更是 “罪魁祸首”。HGSOC 极其常见且恶性程度高，就像一个隐匿的 “幽灵”，早期几乎没有明显症状，等到患者察觉时，往往已经发展到晚期，癌细胞广泛转移，预后情况非常糟糕，患者 5 年生存率仅有约 25% 。目前，临床上还缺乏有效的早期筛查手段，这让医生和患者都陷入困境。
紫杉醇（Paclitaxel，PTX）作为治疗 HGSOC 的常用化疗药物，从太平洋紫杉树的树皮中提取而来，自 1992 年被美国 FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌后，一直发挥着重要作用。它能像 “分子胶水” 一样稳定微管，阻止癌细胞分裂，诱导其凋亡。但它也有明显的缺点，不仅会 “误伤” 正常细胞，引发骨髓抑制、脱发、过敏等不良反应，而且癌细胞还会逐渐对它产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。因此，探寻 PTX 治疗 HGSOC 的具体作用靶点和分子机制，成为攻克这一难题的关键。
为了突破困境，来自锦州医科大学口腔医学院、医学院，上海市嘉定区牙病防治所，上海交通大学医学院附属苏州九龙医院等机构的研究人员，开展了一项意义重大的研究。他们综合运用生物信息学、机器学习、网络药理学和分子对接等技术，深入剖析 PTX 在 HGSOC 中的作用机制，致力于找到潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 HGSOC 的诊疗带来了新的曙光。
研究人员首先从公共数据库 “寻宝”，在 Gene Expression Omnibus 数据库的 GSE54388 数据集中，筛选出 HGSOC 与正常卵巢组织的差异表达基因（Differentially expressed genes，DEGs）；同时，利用 Swiss Target Prediction 数据库，找出 PTX 的潜在作用靶点。一番 “比对” 后，他们发现了 15 个重叠基因。接着，通过构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein–protein interaction，PPI）网络，结合 Kaplan–Meier 生存分析和 Human Protein Atlas（HPA）数据库验证，最终确定了 5 个关键基因：AURKA、CBX7、CCNA2、HSP90AA1 和 TUBB3。
为了进一步挖掘这些基因的价值，研究人员使用 LASSO 回归算法，构建了联合诊断模型。这个模型就像一个精准的 “探测器”，在 GSE26712 和 GSE12470 两个独立的外部验证数据集中表现出色，区分 HGSOC 和正常组织的 AUC 值分别达到 0.9892 和 0.9465，诊断准确率极高。分子对接实验表明，PTX 能稳定地与这些关键蛋白结合，就像钥匙找到了对应的锁孔，暗示着这些蛋白在 PTX 发挥治疗作用过程中扮演着重要角色。此外，免疫浸润分析发现，正常组织和肿瘤组织中的免疫细胞组成存在显著差异，这揭示了这些关键基因对肿瘤微环境可能产生的影响。
在这项研究中，研究人员使用的关键技术方法主要包括：从公共数据库获取基因表达数据和药物靶点信息；利用 R 语言相关包进行数据分析，如 limma 包筛选 DEGs、VennDiagram 包进行交集分析等；通过 STRING 数据库和 Cytoscape 软件构建 PPI 网络；运用 LASSO 回归构建诊断模型；借助 AutoDockTools 进行分子对接实验；采用 “CIBERSORT” 和 “Estimate” 包进行免疫细胞浸润分析。
从研究结果来看，研究人员成功鉴定出 2267 个 DEGs，找到 15 个与 PTX 靶点相关的重叠基因。功能富集分析发现，这些基因主要富集在细胞周期的 G2/M 转换、纺锤体相关的生物过程，以及孕酮介导的卵母细胞成熟、细胞周期等信号通路中。生存分析表明，AURKA、CCNA2、HSP90AA1、PSMB5 和 TUBB3 高表达，AGTR1、CBX7 和 CFD 低表达与 HGSOC 患者的不良预后相关。蛋白质分布验证显示，AURKA、CBX7、CCNA2、HSP90AA1 和 TUBB3 在 HGSOC 和正常组织中的表达存在差异。联合诊断模型在两个独立外部数据集上展现出高诊断准确性。分子对接确认 PTX 与关键蛋白结合稳定，免疫浸润分析揭示了正常和肿瘤组织免疫细胞组成的差异。
研究结论和讨论部分指出，该研究通过综合分析，找到了 5 个 HGSOC 的关键诊断生物标志物，并构建了高准确性的联合诊断模型。这不仅为 HGSOC 的早期诊断提供了新的思路和方法，还有助于深入理解 PTX 治疗 HGSOC 的分子机制。不过，研究也存在一定的局限性，如数据集可能存在偏差、模型的准确性和可靠性还需进一步验证等。未来，还需要在更大、更具多样性的队列中进行研究，整合多组学数据，深入探究 PTX 对肿瘤微环境的直接影响，以及关键基因在癌细胞杀伤、肿瘤微环境调控和耐药性方面的作用，从而推动 HGSOC 治疗策略的进一步发展。总体而言，这项研究为 HGSOC 的诊疗开辟了新方向，具有重要的理论和临床意义，有望为卵巢癌患者带来更多希望。
