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白血病细胞可改变骨髓微环境来维持生存，其中骨髓脂肪组织（BMAT）的脂解作用对白血病发展意义重大，但相关机制不明。研究人员对健康供体、急性髓系白血病（AML）及范可尼贫血（FA）患者的 BMAT 进行多组学分析，揭示了相关分子机制，为白血病治疗提供新方向。
在人体的微观世界里，白血病的发生发展一直是医学研究领域的重要谜题。白血病细胞如同狡猾的 “侵略者”，能够巧妙地改变骨髓微环境，为自身的生存和增殖创造有利条件。其中，骨髓脂肪组织（BMAT）的脂解作用逐渐引起了科学家们的关注，它似乎在白血病的发展过程中扮演着至关重要的角色。然而，目前对于 BMAT 脂解在白血病发生发展中的具体机制，科学界仍知之甚少。这就好比在黑暗中摸索，虽然看到了一丝光亮，但却不清楚光亮背后隐藏的真相。同时，范可尼贫血（FA）这种遗传性疾病，因其具有易患急性髓系白血病（AML）的特点，成为了研究白血病转化的重要模型。在此背景下，为了深入探究白血病发生发展的奥秘，来自土耳其哈杰泰佩大学（Hacettepe University）的研究人员开展了一项极具意义的研究。
研究人员对健康供体（HD）、AML 患者以及 FA 患者的 BMAT 来源的间充质干细胞（MSCs）进行了综合的多组学分析。通过这项研究，他们发现了许多关键的信息。首先，在基因、代谢物和脂质之间存在着复杂而微妙的相互作用。例如，研究揭示了潜在的昼夜节律生物标志物（如 NPAS2、PER2、BHLHE40、PER3、CIART），这些生物标志物与脂质代谢基因（如 PTGS1、PIK3R1）之间存在关联，并且受到 StemRegenin1（SR1）治疗的影响，暗示它们在脂解过程中发挥着重要作用。其次，研究还发现 AML 患者的 BMAT - MSCs 中，昼夜节律相关基因（CIART、BHLHE40、NPAS2）存在失调，同时循环脂质代谢物（如棕榈酸酯）也发生了变化，这表明它们在塑造白血病微环境方面有着重要作用。此外，研究还提出了一种新的分子机制，即 FABP5 可能参与 AhR 介导的昼夜调节，并且 CD36 可能是 FABP5 在 BMAT - MSCs 中的潜在伙伴。
这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，具有重要的意义。它为白血病的发病机制提供了全新的见解，揭示了昼夜节律、芳烃受体（AhR）信号通路与白血病微环境之间的相互作用，为未来开发更有效的白血病治疗策略提供了潜在的靶点和方向。
研究人员开展研究时用到的主要关键技术方法包括：对来自 3 名 HD、3 名 FA 患者和 3 名 AML 患者的骨髓样本进行处理，分离出 BMAT - MSCs；利用 RNA 测序进行转录组学分析，以探究基因表达情况；采用气相色谱 - 质谱（GC - MS）和液相色谱 - 四极杆飞行时间质谱（LC - QTOF - MS）进行代谢组学和脂质组学分析，全面检测代谢物和脂质的变化；通过多种生物信息学工具对数据进行处理和分析，如利用 FastQC 和 Trimmomatic 软件对测序数据进行质量控制和修剪，使用 STAR 软件进行序列比对等。
研究结果
- 抑制 AHR 对 BMAT - MSCs 的影响：研究发现 SR1 能够抑制 AhR 信号通路，通过 RNA - seq 和 qRT - PCR 验证，SR1 处理后，AhR 靶基因（如 CYP1A1、CYP1B1、TIPARP）的表达降低，同时 PTGS1、NPAS2、PER2 等基因的表达变化也得到了验证1。
- 多组学数据分析
- 转录组学：对 18 个样本进行转录组分析，发现 SR1 和对照组（CTRL）中分别有 691 个和 420 个差异表达基因（DEGs），其中 194 个基因重叠。基因分类显示，SR1 处理后不同 RNA 类型的转录本大多增加，如 snoRNA 显著上调23。
- 代谢组学和脂质组学：通过质量控制和筛选，共鉴定出 159 种代谢物和 88 种脂质。代谢物分为 12 类，脂质分为 7 类。在不同比较组中，SR1 处理后差异表达代谢物（DEMs）和差异表达脂质（DELs）的数量和种类发生变化43。
- 功能富集分析
- 基因本体（GO）分析：GO 分析显示，SR1 处理后，AML 与 HD、AML 与 FA 比较组中，细胞迁移、形态发生等细胞过程受到显著调节，同时 EMT 相关过程的基因表达模式发生改变，且 AML 与 HD 比较组中胰岛素结合功能增加5。
- 基因集富集分析（GSEA）：GSEA 发现，SR1 处理后，包括上皮 - 间质转化、缺氧等 7 个显著富集的基因集，且富集基因在 SR1 处理后至少增加 2 倍6。
- 代谢物集富集分析（MSEA）：MSEA 表明，SR1 处理后，各比较组中显著富集的代谢物和通路数量增加，如泛酸和 CoA 生物合成通路在所有比较组中均富集7。
- 脂质集富集分析（LSEA）：LSEA 显示，不同比较组中，SR1 处理前后脂质代谢通路的富集情况不同，如 AML 与 HD 比较组中，处理前甘油磷脂代谢等通路富集，处理后脂肪酸延长等通路富集8。
- 多组学整合分析
- 脂质通路分析：分析不同比较组中脂质亚类和脂肪酸通路发现，处理前脂肪酸通路多受抑制，处理后 FA 与 HD 比较组中 FA (16:1)（棕榈油酸） -> FA (18:1)（油酸）为最活跃通路，FA (16:0)（棕榈酸酯 / 棕榈酸） -> FA (18:0)（硬脂酸）为最受抑制通路9。
- 联合通路分析：联合通路分析确定了不同比较组中 SR1 处理后的改变通路，如 AML 与 HD 组中，有 51 条改变通路，包括脂肪细胞中脂解的调节、胰岛素信号通路等10。
- STITCH 相互作用分析：通过 STITCH 相互作用分析，在不同比较组的 CTRL 和 SR1 处理组中，发现了不同的基因和代谢物相互作用网络，且 SR1 处理后网络结构发生变化11。
研究结论和讨论
本研究首次深入剖析了 AML 背景下，AhR 信号通路与昼夜节律在 BMAT - MSCs 中的相互作用。研究表明，SR1 诱导的 AhR 信号抑制和昼夜节律增强改变了有利于白血病发生的分子事件。虽然体外实验可能无法完全模拟体内情况，但通过昼夜节律同步化处理，提高了实验的准确性和可靠性。研究还发现，SR1 处理后，BMAT - MSCs 中 EMT 相关特征明显，这可能意味着其向白血病 / 癌症相关成纤维细胞转化。同时，研究确定了潜在的昼夜节律生物标志物和相关基因，为治疗血液系统恶性肿瘤提供了新的靶点。然而，研究也存在一些局限性，如样本量较小，无法完全排除个体差异的影响。未来需要进一步开展大样本研究，深入探究相关机制，以推动白血病治疗领域的发展。
