编辑推荐：
尼帕病毒（NiV）致死率高且缺乏有效治疗手段。研究人员开展基于深度学习和分子建模的药物重定位研究，发现抗血小板药物坎格雷洛（Cangrelor）对 NiV 的 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（L）蛋白结合亲和力强，有望成为抗 NiV 药物。这为抗 NiV 治疗提供了新方向。
在大自然的神秘角落里，一种名为尼帕病毒（Nipah virus，NiV）的病原体正悄然威胁着人类的健康。它由果蝠传播，随着森林砍伐、城市化进程加快以及气候变化，其传播风险不断攀升。感染尼帕病毒后，患者可能出现从无症状感染到急性呼吸道感染、致命性脑炎甚至心肌炎等一系列严重病症，而且目前还没有获批的抗病毒药物或疫苗。在这样严峻的形势下，探寻针对尼帕病毒的有效治疗方法迫在眉睫。
为了攻克这一难题，耶恩波亚（被视为大学）的研究人员展开了深入研究。他们另辟蹊径，采用药物重定位的策略，试图从已有的药物中找到能对抗尼帕病毒的 “奇兵”。研究人员将目光聚焦于尼帕病毒的 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（L，NiV - L）蛋白，这一蛋白在病毒的转录和复制过程中起着关键作用，而且人体细胞中不存在与之相同的蛋白，是抗病毒治疗的理想靶点。经过一系列复杂而严谨的研究，研究人员发现抗血小板药物坎格雷洛（Cangrelor）对 NiV - L 蛋白具有很强的结合亲和力，有望成为抗击尼帕病毒的潜在药物，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，利用深度学习方法筛选潜在药物，通过构建基于注意力机制的深度神经网络，结合配体的药效团特性和 NiV - L 蛋白活性位点的化学特征进行药物筛选。其次，进行分子对接和结合自由能计算，使用虚拟筛选工作流程和 MM - GBSA 方法评估药物与 NiV - L 蛋白的结合能力。此外，还开展了诱导契合对接（IFD）和分子动力学模拟（MDS），进一步探究药物与蛋白的相互作用及复合物的稳定性，同时利用 ADMETlab 3.0 软件评估药物的药代动力学性质。
研究结果主要如下：
- 药效团模型生成和筛选：深度学习神经网络框架有效评估了 2059 种 FDA 批准的药物，筛选出 500 种预测结合得分最高的药物。该模型通过注意力网络捕捉关键分子特征，其 AUC - ROC 分数达到 0.998，PR AUC 为 0.998，能高精度区分活性和非活性化合物。
- 基于分子对接的虚拟筛选：对筛选出的 500 种药物进行虚拟筛选，以瑞德西韦（Remdesivir）为对照，坎格雷洛的对接分数为 - 9.942 kcal/mol，优于瑞德西韦的 - 6.148 kcal/mol，且其 Glide emodel 分数为 - 108.4 kcal/mol，表现出色，因此与其他两种药物被选作进一步分析的先导化合物。
- 对接复合物的分子相互作用：坎格雷洛与 NiV - L 活性位点的关键残基形成 8 个氢键，相比瑞德西韦与较少残基形成 5 个氢键，其结合亲和力更强。这些相互作用涉及到参与转录、RNA 合成、模板 RNA 和 NTP 进入通道形成以及 L - P 复合物组装的关键残基。
- 结合自由能估计（MMGBSA）：MM - GBSA 分析显示，坎格雷洛的结合自由能为 - 78.25 kcal/mol，优于瑞德西韦的 - 30.37 kcal/mol，表明其与 NiV - L 蛋白的结合更稳定。
- 药代动力学分析：ADMET 分析表明，坎格雷洛吸收良好（HIA = 1.0），血浆蛋白结合率高（97.94%），CYP450 代谢少，药物 - 药物相互作用风险低，在疗效和安全性之间达到较好平衡，比其他药物更适合作为抗病毒药物进行重新利用。
- 诱导契合对接：诱导契合对接结果显示，坎格雷洛与 NiV - L 蛋白的最佳 IFD 对接分数为 - 12.30 kcal/mol，形成 11 个氢键，与 XP 对接时的结合模式相似，通过与关键残基结合，可能阻断 NTP 进入和模板形成，抑制 RdRp 活性。
- 分子动力学模拟：分子动力学模拟结果表明，坎格雷洛与 NiV - L 蛋白复合物的均方根偏差（RMSD）为 3.547 ?，与瑞德西韦复合物的 RMSD（3.7642 ?）相近，表明其稳定性良好；均方根波动（RMSF）分析显示，在活性位点区域，坎格雷洛和瑞德西韦都表现出较低的波动，结合紧密；蛋白 - 配体接触分析发现，坎格雷洛与蛋白的相互作用更广泛多样；后 MDS MM - GBSA 分析表明，虽然瑞德西韦的总结合自由能更高，但坎格雷洛的氢键作用更强，溶剂化能更好，在动力学条件下的结合亲和力更高；溶剂可及表面积（SASA）和回转半径（rGyr）分析显示，坎格雷洛结合导致 SASA 降低，表明其结合更紧密，且对蛋白紧凑度影响不大。
- 主成分分析和自由能景观：主成分分析（PCA）显示，坎格雷洛与 NiV - L 蛋白结合后，蛋白的构象变化不大，但在 700 - 1000 位残基区域表现出更高的亲和力，可能影响 RNA 合成所需的灵活性；自由能景观（FEL）分析表明，坎格雷洛与 NiV - L 蛋白复合物比未结合状态更稳定，其抑制潜力值得关注。
综合研究结论和讨论部分，该研究成功利用深度学习和分子建模方法，从 FDA 批准的药物库中筛选出坎格雷洛作为潜在的抗尼帕病毒药物。坎格雷洛对 NiV - L 蛋白具有强结合亲和力、良好的稳定性和有利的药代动力学性质，在抑制病毒复制方面展现出巨大潜力。然而，研究也存在一定局限性，如深度学习模型对输入特征质量的依赖可能导致偏差和过拟合，且坎格雷洛的脱靶效应还需要进一步研究。尽管如此，该研究为尼帕病毒的治疗开辟了新的道路，未来通过体内研究进一步验证坎格雷洛的抗病毒疗效，有望为抗击尼帕病毒感染提供有效的治疗手段，拯救更多生命，具有重要的科学意义和临床应用价值。
