SERPINE1调控肿瘤微环境增强胃癌64Cu-曲妥珠单抗放射免疫治疗效果的机制研究

为解决胃癌中细胞外基质(ECM)屏障和间质流体压力(IFP)限制放射免疫治疗(RIT)疗效的问题，韩国放射医学科学研究院团队通过洛沙坦(LOS)下调SERPINE1表达，显著降解ECM并降低IFP，使64Cu-曲妥珠单抗(64Cu-TRZ)在肿瘤内积累提升2倍。该研究揭示了SERPINE1-ECM-MMP2通路调控机制，为改善实体瘤RIT提供了新策略。

　　

胃癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临巨大挑战。尽管HER2靶向疗法如曲妥珠单抗(Trastuzumab, TRZ)已取得进展，但实体瘤中致密的细胞外基质(ECM)和升高的间质流体压力(IFP)严重阻碍了治疗药物的渗透和分布。这种物理屏障导致放射免疫治疗(RIT)效果受限，尤其在使用64Cu标记的曲妥珠单抗(64Cu-TRZ)时更为明显。如何突破ECM屏障，增强药物在肿瘤组织中的渗透，成为提高胃癌治疗效果的关键科学问题。

韩国放射医学科学研究院的Javeria Zaheer、Jin Su Kim等研究人员在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究。他们发现抗高血压药物洛沙坦(Losartan, LOS)能通过靶向SERPINE1基因显著重塑肿瘤微环境。该研究创新性地将LOS与64Cu-TRZ联合使用，在NCI-N87胃癌小鼠模型中实现了ECM降解、IFP降低60%，并使治疗性抗体在肿瘤内的积累增加2倍。更重要的是，研究首次揭示了SERPINE1通过调控COL13A1和MMP2表达影响ECM动态平衡的分子机制，为改善实体瘤RIT疗效提供了新的联合治疗策略。

研究采用多学科技术方法：通过Masson三色和阿辛蓝染色定量ECM成分；使用Millar导管系统测量IFP；利用PET/CT监测64Cu-TRZ分布；结合QuantSeq转录组测序和qPCR分析基因表达；采用免疫荧光和Western blot验证蛋白水平变化；通过siRNA沉默SERPINE1进行功能验证。

研究结果
Losartan reduces ECM components and drops the interstitial fluid pressure
通过Masson三色和阿辛蓝染色发现LOS处理使胶原减少30%，ECM多糖减少39%。采用微创导管技术测得IFP显著降低60%，从对照组的58.02-91.02 mmHg降至15.8-38.07 mmHg。

Losartan delayed tumor growth, and improved survival rate
3D培养实验显示40μM LOS使NCI-N87细胞活力降至69%，诱导G0/G1期细胞周期阻滞。体内实验证实LOS单药治疗使小鼠中位生存期从30.5天延长至37.5天。

Losartan enhanced therapeutic effect of trastuzumab
Alexa-647标记的TRZ在LOS联合组肿瘤边缘和血管区域的曲线下面积(AUC)显著增加。除TRZ外，LOS还增强了atezolizumab、rituximab等多种治疗性抗体在胰腺癌、胶质瘤等异种移植模型中的渗透。

Losartan enhanced uptake and therapeutic effect of ⁶⁴Cu-Trastuzumab
PET/CT显示LOS联合组在第4-5天的标准摄取值(SUV)显著提高。剂量学分析表明64Cu-TRZ+LOS组的肿瘤吸收剂量从139.46±48.95 mGy/MBq提升至209.0±16.52 mGy/MBq，显著延长生存期。

Losartan targets ECM by downregulating SERPINE1 but does not directly influence the metastasis
转录组分析发现LOS使SERPINE1 mRNA表达下调0.15倍，蛋白水平验证一致。同时COL13A1下调0.17倍而MMP2上调1.39倍，但转移标志物E-Cadherin和N-Cadherin无显著变化。

Silencing SERPINE1 in conjunction to LOS treatment targets ECM and IFP
siRNA沉默SERPINE1使MMP2活性增加5倍，COL13A1降低0.24-0.59倍，IFP显著下降。TCGA数据分析证实SERPINE1高表达与胃癌不良预后相关。

结论与意义
该研究首次阐明LOS通过抑制SERPINE1-ECM通路增强RIT疗效的双重机制：一方面下调COL13A1减少ECM沉积，另一方面激活MMP2促进ECM降解，共同导致IFP降低和药物渗透改善。研究创新点在于：发现SERPINE1是ECM重塑的关键调控靶点；建立LOS与64Cu-TRZ的协同治疗方案；证实该策略可推广至多种治疗性抗体。

特别值得注意的是，研究预测α粒子(如²¹¹At、²²⁵Ac)标记的RIT结合LOS时，肿瘤吸收剂量可达64Cu的10倍以上。这为开发新一代短射程(<100μm)放射性药物治疗提供了重要依据。研究团队建议未来可探索新型SERPINE1抑制剂如VHH-s-a03与RIT的联用方案。该成果不仅为胃癌治疗带来突破，也为其他ECM丰富的实体瘤提供了可借鉴的治疗范式。