综述：G 蛋白偶联受体的偏向性激动作为骨关节炎治疗的新策略

这篇综述聚焦骨关节炎（OA）治疗新策略，探讨 G 蛋白偶联受体（GPCRs）的偏向性激动作用。详细阐述了 OA 相关 GPCRs 的偏向性信号传导机制，以及相关配体和中药天然产物的治疗潜力，为 OA 治疗药物研发提供新思路。

　　

G 蛋白偶联受体的偏向性激动作为骨关节炎治疗的新策略

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的退行性关节疾病，由局部机械负荷变化引发，涉及滑膜组织、关节软骨和软骨下骨等多部位的病理改变。OA 的特征包括慢性疼痛、活动受限和关节功能下降，对患者生活质量和社会经济造成重大影响。目前的治疗方法主要是缓解症状，无法根治疾病或预防长期残疾。

G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）是细胞表面膜受体的最大超家族，在调节生理过程中发挥关键作用，是重要的治疗靶点。GPCRs 可通过与不同类型的 G 蛋白和 β-arrestins 相互作用激活多种细胞内信号级联反应，不同激动剂作用于同一 GPCR 可引发不同的细胞反应，这种现象称为 “偏向性信号传导”。利用 GPCRs 的偏向性激动作用，有望开发出更有效的 OA 治疗药物。

骨关节炎中 G 蛋白偶联受体的偏向性激动

GPCRs 的结构和偏向性信号传导机制已被广泛研究。GPCRs 可激活多种效应蛋白，主要包括 G 蛋白（Gs、Gi、Gq、G12和G13 ）和 β-arrestins（β-arrestin 1、β-arrestin 2），进而激活下游信号通路，如Ca2+动员、环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）生成、细胞外调节蛋白激酶 1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2，ERK1/2）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）激活等。选择性激活一种信号通路的配体被称为 “偏向性激动剂”，可分为 G 蛋白偏向性激动剂和 β-arrestin 偏向性激动剂。

1. 大麻素受体在骨关节炎中的偏向性激动：大麻素受体（Cannabinoid receptors，CBs）包括CB1和CB2 ，可与多种大麻素化合物结合，在生理和病理过程中起重要作用，是 OA 治疗的潜在靶点。CB1受体主要位于中枢和外周神经系统，调节疼痛信号传导。其激动剂虽有镇痛作用，但激活 β-arrestin 途径会导致大麻成瘾风险。CB2受体主要表达于免疫细胞、成骨细胞、破骨细胞和骨细胞，对调节疼痛、减轻炎症和维持软骨及骨稳态至关重要。CB2受体激动剂如 JWH133 可通过偏向性激活Gi介导的 cAMP 信号通路，保护软骨并改善骨密度；而 GW833972A 虽通过偏向 β-arrestin 激活途径发挥镇痛作用，但存在耐受性问题。目前，选择性CB2受体激动剂（GW842166 和 LY2828360）治疗 OA 的临床试验正在进行中。
2. 趋化因子受体在骨关节炎中的偏向性激动：趋化因子受体是一类在白细胞迁移和炎症反应中起关键作用的 GPCRs，分为多个亚家族。在 OA 中，滑膜释放的趋化因子与相应受体结合，导致炎症细胞浸润，加剧关节损伤。CCR2 广泛表达于多种细胞，其激动剂 J113863 可偏向Gi/o信号通路，抑制炎症细胞迁移；CXCR4 在免疫细胞激活、分化和迁移中起重要作用，单体和二聚体形式的 CXCL12 与 CXCR4 结合可引发不同的信号传导，影响细胞迁移等过程。
3. 蛋白酶激活受体在骨关节炎中的偏向性激动：蛋白酶激活受体（Protease-activated receptors，PARs）是一类独特的 GPCRs，通过蛋白水解激活，其信号传导与关节炎的炎症和疼痛相关。PAR-2 在 OA 发病机制中起重要作用，可被多种蛋白酶激活，激活后促进炎症介质释放和软骨基质降解。PAR-2 抑制剂 I-287 和拮抗剂 AZ3451 可通过抑制 PAR-2 相关信号通路，减轻炎症和软骨损伤，为 OA 治疗提供新方向。
4. 腺苷受体在骨关节炎中的偏向性激动：腺苷受体（Adenosine receptors，ARs）包括A1R、A2AR、A2BR和A3R ，在调节生理功能和 OA 病理过程中起重要作用。A1R激活可缓解疼痛，其偏向性激动剂如 LUF5589、VCP746 等通过不同机制发挥镇痛和细胞保护作用；A2AR对维持软骨细胞稳态至关重要，激活A2AR可减轻软骨细胞衰老，促进软骨形成，肌苷（inosine）作为A2AR的偏向性激动剂，在调节软骨细胞功能方面具有优势；A2BR与骨稳态维持密切相关，其偏向性激动剂可促进成骨细胞分化和骨形成；A3R在软骨细胞中的活性与 OA 发病机制相关，激活A3R可保护软骨细胞，抑制炎症和基质降解。
5. 黑皮质素受体在骨关节炎中的偏向性激动：黑皮质素受体（Melanocortin receptors，MCR）有五种亚型，通过细胞内 cAMP 信号传导。研究表明，MCRs 与 OA 进展相关，MC1R激动剂 BMS-470539 和MC3R配体 AP1189 可通过偏向性激活特定信号通路，发挥抗炎和软骨保护作用。
6. 缓激肽受体在骨关节炎中的偏向性激动：缓激肽是一种促炎肽，缓激肽受体包括B1受体（B1R ）和B2受体（B2R ）。B2R在 OA 患者的滑膜细胞、成纤维细胞和软骨细胞中表达，激活后可引发疼痛和炎症反应，促进软骨降解。B2R拮抗剂如艾替班特（icatibant）和法西替班（fasitibant）可减轻 OA 患者的疼痛和炎症，正在进行临床试验评估其疗效。
7. 前列腺素 E₂受体在骨关节炎中的偏向性激动：前列腺素 E₂（Prostaglandin E₂，PGE₂）是 OA 中的关键促炎疼痛介质，其受体包括 EP-1、EP-2、EP-3 和 EP-4。15 - 酮 - PGE₂作为 EP-2 的偏向性激动剂，可抑制免疫细胞活性，减轻炎症；而 PGE₂通过 EP-4 受体促进软骨降解和骨重塑，EP-4 拮抗剂 HL-43 可抑制这些过程，减缓 OA 进展。
8. 钙敏感受体在骨关节炎中的偏向性激动：钙敏感受体（Calcium-sensing receptors，CaSR）在维持钙镁稳态和甲状旁腺激素分泌中起重要作用。CaSR 激活后可通过不同 G 蛋白启动不同信号通路，其活性受正性和负性变构调节剂调节。研究发现，CaSR 对软骨细胞和骨细胞有多种影响，调节 CaSR 活性可能为 OA 治疗提供新途径，如局部应用 CaSR 拮抗剂 NPS2143 可延缓 OA 进展。
9. 其他 GPCRs 在骨关节炎中的作用：在软骨中，还有其他 GPCRs 影响软骨细胞衰老和软骨基质合成。例如，α- 肾上腺素能受体抑制剂酚妥拉明可促进软骨形成；GPR30 激活可抑制铁死亡，保护软骨细胞；GPR4 通过调节相关信号通路影响 OA 发展；GPR68 激活可抑制 OA 软骨细胞中 MMPs 表达；GPR84 对维持软骨稳态和保护软骨免受 OA 侵害具有重要作用。

靶向 G 蛋白偶联受体的中药天然产物在骨关节炎治疗中的应用

中药在治疗骨和关节疾病方面积累了丰富经验，其天然产物具有结构多样和生物活性丰富的特点，是药物研发的重要来源。在 OA 治疗中，针对 GPCRs 的中药天然产物主要包括生物碱、萜类和黄酮类。

1. 靶向 GPCRs 的生物碱：生物碱是一类含氮有机化合物，常用于预防和治疗 OA。青藤碱（Sinomenine，SIN）可通过激活 Nrf2/HO-1 信号通路、抑制 NF-κB 活性，减轻炎症和保护软骨，其作用机制与结合A2AR和 MRGPRX2 等 GPCRs 有关；黄连素（Berberine）可阻断 MCP-1/CCR2 信号通路，减少炎症细胞迁移，同时增加软骨基质中蛋白聚糖水平，改善 OA 症状。
2. 靶向 GPCRs 的萜类：萜类在植物生长和代谢中起重要作用，许多萜类化合物具有抗 OA 作用。芍药苷（Paeoniflorin）可结合A1R ，促进 AKT 和 ERK1/2 磷酸化，减少炎症介质表达，保护软骨；穿心莲内酯（Andrographolide，AP）可结合A2AR ，通过调节相关信号通路，抑制炎症和保护软骨细胞免受氧化应激损伤；雷公藤红素（Celastrol）可结合CB2 ，调节 ERK1/2 磷酸化，抑制炎症反应；乙酰 - 11 - 酮 -β- 乳香酸（Acetyl-11-keto-β-boswellic acid，AKBA）可结合 CXCR4 ，调节免疫和炎症反应；黄芪甲苷（Astragaloside IV，ASN IV）可作为 CXCR4 拮抗剂，抑制相关蛋白表达，修复软骨和软骨下骨损伤。
3. 靶向 GPCRs 的黄酮类：黄酮类是一类具有抗炎和抗氧化特性的天然多酚化合物。鹰嘴豆芽素 A（Biochanin A，BCA）可结合 GPR30 ，通过 cAMP/PKA 信号通路诱导中性粒细胞凋亡，抑制炎症；黄芩苷（Baicalin）可结合A2AR ，抑制炎症反应，保护软骨细胞功能。
4. 靶向 GPCRs 的中药天然产物的优缺点：中药天然产物在 OA 治疗中具有多靶点调节的优势，可协同调节相关信号通路，但也存在药物相似性差的问题，如生物利用度低、治疗指数窄和靶点特异性弱等。近年来，人工智能驱动的分子设计、高通量筛选和结构生物学等技术的发展，有助于优化这些天然产物，提高其疗效和安全性。

未来展望与结论

GPCRs 已成为 OA 治疗的关键靶点，但因其信号传导机制复杂，需要更精细的研究方法。不同 GPCRs 在 OA 治疗中展现出不同的潜力和局限性，如大麻素受体的镇痛作用与副作用、腺苷受体对软骨细胞稳态的调节差异等。目前仍存在一些关键问题，如趋化因子受体二聚化在 OA 进展中的作用、物种特异性配体偏向性对临床转化的影响等尚未完全明确。

未来研究应注重深入探究 GPCRs 的作用机制，提高临床前研究与临床应用的相关性，并通过生物标志物进行患者分层，实现精准治疗。结合中药的经验和现代合成生物学、机器学习等技术，有望开发出更有效的 OA 治疗药物，平衡治疗效果与关节长期稳态。