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在肥胖研究中，线粒体代谢与核 DNA 甲基化的关系尚不明确。芬兰研究人员对芬兰双胞胎队列研究子队列开展研究，发现 SH3BP4 基因上的一个 CpG 位点与脂肪组织线粒体 DNA（mtDNA）数量相关，且与肥胖相关性状有关，为肥胖研究提供新视角。
在生命的微观世界里，线粒体作为细胞的 “能量工厂”，对细胞的生长和存活起着至关重要的作用。它不仅拥有自己的基因组，还与细胞核之间存在着复杂而精密的沟通机制，被称为 “核 - 线粒体通讯”。在这个过程中，DNA 甲基化作为一种重要的表观遗传机制，对线粒体功能有着不可忽视的影响。然而，在肥胖这一全球性健康问题的背景下，线粒体代谢与 DNA 甲基化之间的关系却如同迷雾，亟待揭开。
肥胖，这个 “甜蜜的负担”，如今已成为困扰全球的健康难题。它不仅仅意味着体重超标，更伴随着一系列代谢紊乱问题，如胰岛素抵抗、心血管疾病风险增加等。研究发现，肥胖与线粒体生物发生和氧化磷酸化（OXPHOS）能力受损有关，但具体的分子机制却一直模糊不清。同时，虽然已有研究暗示 DNA 甲基化与肥胖相关的线粒体代谢下降存在关联，但因果关系和综合特征仍不明确。在这样的背景下，为了深入探索线粒体代谢、DNA 甲基化与肥胖之间的神秘联系，来自芬兰、澳大利亚、美国、英国等多个国家的研究人员组成了研究团队，以芬兰双胞胎队列研究子队列（n=173 ；86 对完整双胞胎，1 名单身者）为研究对象开展研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为解开这一谜团带来了新的曙光。
研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。首先，他们收集了芬兰双胞胎队列研究子队列中参与者的脂肪和肌肉组织样本，获取了肥胖相关的临床指标数据。接着，通过定量 PCR（qPCR）技术检测线粒体 DNA（mtDNA）数量，利用 Illumina Infinium HumanMethylation450K 或 EPIC BeadChip 阵列分析 DNA 甲基化水平，还对部分双胞胎的脂肪组织进行 RNA 测序。为探究因果关系，研究人员使用了 ICE FALCON（从家族混杂检查中推断因果关系）这一基于双胞胎数据的统计方法。
下面来看看具体的研究结果：
- 差异甲基化分析：研究人员进行了全基因组关联分析（EWAS），旨在探究核 DNA 甲基化与 mtDNAq 之间的关系。在脂肪组织（n=153 人）中，他们发现了一个 CpG 位点（cg19998400），该位点位于 SH3BP4 基因的增强子区域，与 mtDNAq 呈负相关（FDR = 0.002）；另一个位于 DHRS3 增强子区域的 CpG（cg17468563）与 mtDNAq 有边缘关联（FDR = 0.078）。而在肌肉组织（n=155 人）中，未发现与 mtDNAq 相关的 CpG 位点。
- 脂肪组织线粒体 DNA 数量与已鉴定 CpG 位点之间的因果推断：研究人员利用 ICE FALCON 分析，对具有脂肪组织 DNA 甲基化数据的完整同卵双胞胎（MZ）对（n=68 对）进行研究。结果表明，mtDNAq 与 cg19998400 之间可能存在因果关系，而 mtDNAq 与 cg17468563 之间的因果关系则更为模糊。
- 脂肪组织 DNA 甲基化与基因表达之间的因果推断：研究发现，SH3BP4 基因的表达与 cg19998400 的甲基化呈正相关（rPearson=0.46 ，p<0.001 ），DHRS3 基因的表达与 cg17468563 的甲基化呈负相关（rPearson=?0.66 ，p<0.001 ）。通过 ICE FALCON 分析，提示 cg19998400 甲基化可能影响 SH3BP4 表达，但个体内混杂因素的可能性不能排除。
- 与脂肪组织 SH3BP4 甲基化和线粒体 DNA 数量相关的肥胖相关变量：在 35 个肥胖相关性状中，14 个与 SH3BP4 甲基化和 mtDNAq 均显著相关，这些性状主要涉及体脂组成、胰岛素敏感性和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平等。此外，mtDNAq 与一些指标如无脂肪质量、脂肪因子水平等存在相关性，而 SH3BP4 甲基化与血液甘油三酯水平、高敏 C 反应蛋白（hsCRP）等相关。
- SH3BP4 甲基化、表达与体重指数（BMI）之间关联的验证：研究人员利用 TwinsUK 和斯堪的纳维亚 T2D 不一致的 MZ 双胞胎队列数据进行验证。在 TwinsUK 队列中，复制了 SH3BP4 甲基化与 BMI 之间的正相关关系（B=0.061 ，p<0.001 ），SH3BP4 表达也与 BMI 正相关（B=0.072 ，p<0.001 ）。在斯堪的纳维亚队列中，虽效应方向一致，但未达到统计学显著性。
- 肥胖相关性状与脂肪组织 SH3BP4 甲基化和线粒体 DNA 数量之间的因果推断：通过 ICE FALCON 分析发现，某些与胰岛素抵抗和异位脂肪相关的变量可能对 SH3BP4 甲基化有因果影响；mtDNAq 与肥胖相关变量之间，可能是 mtDNAq 对大多数肥胖相关变量有因果关系，也可能存在未测量的个体内混杂因素。
在研究结论和讨论部分，研究人员发现了 mtDNAq 与 SH3BP4 基因 DNA 甲基化之间的显著关联，且该甲基化位点与众多肥胖相关性状有关，尤其是那些与体脂组成和胰岛素敏感性相关的性状。这表明线粒体代谢可能通过影响 DNA 甲基化参与肥胖的发生发展过程。此外，研究还揭示了 mtDNAq 与生物衰老之间的关联，发现 mtDNAq 与基于 Hannum、Horvath 和 PhenoAge 计算的表观遗传年龄加速（EAA）相关，这意味着线粒体代谢可能是驱动生物衰老的关键因素之一。
本次研究具有重要意义。一方面，它为深入理解肥胖的发病机制提供了新的视角，揭示了线粒体代谢、DNA 甲基化和肥胖之间的复杂关系，有助于开发针对肥胖及其相关代谢性疾病的新治疗策略。另一方面，研究强调了研究疾病相关组织的重要性，发现脂肪组织和肌肉组织在肥胖中的作用存在差异，仅脂肪组织 DNA 甲基化与 mtDNAq 相关，这为未来研究不同组织在肥胖中的作用提供了方向。不过，研究也存在一定的局限性，如研究的横断面性质、样本量相对较小以及缺乏某些潜在混杂变量的精确数据等。但总体而言，这项研究为肥胖领域的研究开辟了新的道路，让我们朝着揭开肥胖神秘面纱的目标又迈进了一步。
