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在药物研发中，结构 - 活性悬崖及药物特性难估等问题阻碍重重。研究人员开展 “自构象感知图 Transformer（SCAGE）用于分子特性预测” 研究，结果显示 SCAGE 性能卓越，能助力揭示定量构效关系（QSAR），加速药物发现进程。
在药物研发的漫漫长路上，一直存在着诸多棘手难题。结构 - 活性悬崖频繁出现，就像一道道难以跨越的沟壑，让研发进程充满坎坷；而药物的各种特性难以准确预估，犹如迷雾笼罩，使得研发人员在探索新药的道路上举步维艰。要知道，药物研发本就是一个烧钱又耗时的过程，90% 的候选药物会在临床试验阶段折戟沉沙，主要原因就是实验成本高昂，且药物的生物医学特性不够理想。在这样的困境下，为了能找到新的突破口，山东大学软件学院等机构的研究人员展开了深入研究。他们提出了自构象感知图 Transformer（SCAGE），这一创新性的深度学习架构，相关研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员开展的这项研究意义非凡。SCAGE 通过约 500 万类药化合物进行预训练，用于分子特性预测。它就像是为药物研发打造的一把 “精准钥匙”，有望解开药物特性预测的难题，加速新药发现的进程。
为了开展这项研究，研究人员运用了几个主要关键技术方法。首先，将分子转化为分子图数据，利用 Merck 分子力场（MMFF）获取稳定构象，选择最低能量构象进行后续实验。其次，开发了多任务预训练框架 M4，涵盖分子指纹预测、功能基团预测、2D 原子距离预测和 3D 键角预测四个任务。还设计了数据驱动的多尺度构象学习（MCL）模块，以及功能基团注释算法 。
下面来看具体的研究结果：
- SCAGE 框架：采用预训练 - 微调范式，预训练模块将分子转化为图数据并获取稳定构象，用改进的图 Transformer 结合 MCL 模块学习多尺度构象分子表示，通过四个预训练任务和动态自适应多任务学习策略优化模型；微调模块在分子特性和活性悬崖任务上微调模型123。
- 性能比较：在 9 个分子特性基准数据集上，SCAGE 对比多种先进方法，在支架拆分评估中，在 8 个数据集上表现最佳；随机支架拆分评估中，在所有数据集上性能最优。在活性悬崖预测任务中，SCAGE 在 30 个数据集上相比基线模型表现卓越45。
- MCL 模块有效性：通过在不同尺度分子构象上的对比研究，发现基于 3D 构象距离且阈值组合在 20% - 60% 时模型学习能力最佳，MCL 模块能有效捕获分子空间结构信息67。
- 预训练任务的影响：综合四个预训练任务能使 SCAGE 性能最佳，不同预训练任务相互补充。通过对分子表示学习能力的评估，发现使用全部四个预训练任务时模型判别能力最强89。
- 基于注意力的可解释性分析：SCAGE 利用注意力分数建立分子结构与活性的联系，能识别敏感子结构，解释活性悬崖现象，原子级功能基团任务有助于模型更准确分析分子特性1011。
- 药物 - 靶点结合预测案例研究：以 BACE 数据集为例，SCAGE 计算的原子权重可反映分子与靶点的对接分数，实验结果表明其能有效识别对靶蛋白敏感的分子结构1213。
研究结论和讨论部分再次强调了 SCAGE 的重要意义。它融合了分子构象和空间信息，通过多任务学习预训练方法和独特策略，在各类基准数据集和药物发现任务中表现出色，优于多个竞争基线。消融研究也验证了关键模块的有效性 。不过，SCAGE 也存在一些局限性，比如 MCL 模块的统一度量可能不适用于所有分子，MMFF 力场计算的构象不够精确等。但这并不影响其在药物研发领域的巨大潜力，为后续研究指明了方向，激励科研人员进一步探索优化，推动药物研发迈向新高度。
