基于图编码混合生存模型(GEMS)的NSCLC免疫治疗响应预测亚型识别研究

针对非小细胞肺癌(aNSCLC)患者免疫治疗响应异质性难题，Weishen Pan团队开发了图编码混合生存模型(GEMS)，通过整合电子健康记录(EHR)数据和图神经网络(GNN)，成功识别出3个具有显著生存差异的预测亚型，为精准治疗决策提供新思路。该成果发表于《Nature Communications》，c-index达0.665，显著优于基线模型。

　　

在肿瘤治疗领域，非小细胞肺癌(NSCLC)的异质性始终是临床面临的重大挑战。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)疗法为晚期患者带来希望，但个体响应差异显著，传统聚类方法难以保证组内生存一致性。这一困境呼唤能同时整合临床特征与生存结局的新型分析方法。

针对这一需求，康奈尔大学Weishen Pan团队联合Regeneron Pharmaceuticals开发了图编码混合生存模型(Graph-Encoded Mixture Survival, GEMS)。该研究基于美国ConcertAI Patient360? NSCLC数据库4666例接受一线ICI治疗的患者数据，创新性地结合图神经网络与生存分析，首次实现了临床特征与生存结局协同优化的亚型识别。相关成果发表于《Nature Communications》，为肿瘤精准治疗提供了可解释的决策工具。

研究采用三项核心技术：1)基于患者相似性构建拓扑图网络，利用图注意力网络(GAT)提取特征；2)开发混合生存预测模块，通过聚类损失函数确保亚型内生存一致性；3)采用地理分区验证策略，将美国中西部1441例患者作为独立验证集。通过SHAP值解析关键预测因子，并利用UMAP降维可视化表征空间。

研究结果部分：
《Overview of the framework》
GEMS框架包含GNN编码器、聚类模块和混合生存预测器三部分。输入104维EHR特征(含 demographics、lab tests、metastases等)，通过患者-近邻图(TOP5相似度加权)学习拓扑关系，最终输出亚型分类及生存曲线。

《Study cohort》
队列来自2015-2023年17265例NSCLC患者，经筛选后纳入4666例(中位OS 314天)，按美国人口调查局分区划分为开发集(3225例)和验证集(1441例)，两组基线特征平衡(p>0.05)。

《Quantitative performance》
在验证集上，GEMS的c-index达0.665(95%CI:0.662-0.667)，显著优于梯度提升树(GBDT)的0.652。其log-rank score 69.17也远超神经生存聚类(NSC)方法的56.23，证明其生存区分优势。

《Predictive subphenotypes》
识别出3个稳定亚型：亚型1(42%)女性居多(55.5%)、转移灶<2个、ECOG-PS<2，中位OS最优(516天)；亚型3(44%)男性为主(64.8%)、肝转移率31.2%、ECOG-PS≥2，中位OS仅180天；亚型2(14%)则呈现独特的中期生存拐点。

《Subphenotype reproducibility》
验证集再现相同趋势：亚型1(40.7%)保持最长OS(481天)，亚型3(43.8%)仍表现最差(164天)，关键特征如肝转移、中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)等效应量一致(p<0.001)。

《Discussion》
该研究突破性地将图学习与生存分析结合，首次实现临床特征驱动且生存结局可验证的亚型划分。发现ECOG-PS和转移灶数量是核心预测因子，而亚型2特有的NLR>4.87提示炎症微环境可能影响ICI响应。研究局限性包括EHR数据缺失、缺乏非ICI对照组等。

这项工作的临床意义在于：1)为ICI治疗前预后评估提供量化工具；2)揭示肝转移与碱性磷酸酶(ALP)升高的特殊关联；3)证实社区医院数据可用于精准医学研究。未来可通过整合基因组数据进一步揭示生物学机制，推动分层治疗策略优化。