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G 蛋白偶联受体（GPCRs）是药物研发的重要靶点，但信号转导复杂阻碍了药物开发。研究人员探索了 GPCRs 的偏向性信号传导和细胞内调节剂，发现其在精准医学中具有潜在应用价值，有助于开发更安全有效的药物。
在生命科学和医学领域，药物研发一直是攻克各类疾病的关键环节。G 蛋白偶联受体（GPCRs）作为一类重要的细胞表面受体，在人体生理活动中发挥着极为关键的作用。它们广泛参与神经传递、激素信号传导、免疫反应以及感官感知等过程，就像一个个精密的信号枢纽，将细胞外的信息准确传递到细胞内部。正因如此，GPCRs 成为了药物研发的热门靶点，目前约 30% 的 FDA 批准药物都以它为作用目标。
然而，GPCRs 的信号传导通路极为复杂，就像一团错综复杂的电线，这给药物开发带来了巨大挑战。传统的 “一刀切” 治疗方式无法满足不同个体的需求，精准医学则致力于根据个体的基因、环境和生活方式差异，制定个性化的疾病预防和治疗方案。在这样的背景下，探究 GPCRs 的信号传导机制，开发能精准调控其功能的药物，成为了医学研究的重要方向，这不仅能提高疾病治疗效果，还能减少药物的副作用，为患者带来更好的治疗体验。
美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院药理学系的研究人员 Brian E. Krumm 和 Bryan L. Roth 开展了关于 GPCRs 偏向性信号传导和细胞内调节剂的研究。他们发现，细胞内 GPCR 调节剂能够促进偏向性信号传导，这一发现为精准药理学提供了新的方向和可能，有助于开发出更安全、更有效的药物，对多种疾病的治疗具有重要意义。该研究成果发表在《npj Drug Discovery》上。
研究人员在研究过程中主要运用了以下关键技术方法：首先是功能性分析实验，通过检测不同配体与 GPCRs 结合后引发的下游信号通路变化，来研究 GPCRs 的信号传导机制；其次是 Cryo-EM（冷冻电镜）技术，利用该技术解析 GPCRs 与调节剂复合物的结构，从原子层面揭示它们的相互作用方式，为理解调节剂的作用机制提供了重要依据 。
1. 经典 A 类 GPCR 信号传导
GPCRs 作为跨膜蛋白，激活后的细胞内部分不仅能与异源三聚体 G 蛋白偶联，还能与调节蛋白和支架蛋白（如抑制蛋白、含 PDZ 结构域的支架和非 PDZ 支架）相互作用，启动或控制不同的信号模式。经典的 GPCR 信号传导涉及激活的 GPCR 与异源三聚体 G 蛋白偶联，G 蛋白水解鸟苷 5'- 三磷酸（GTP），引发下游信号传导，随后受体被 G 蛋白偶联受体激酶（GRKs）磷酸化，并招募 β -arrestins。异源三聚体 G 蛋白由 Gα、Gβ 和 Gγ 三个亚基组成，Gα 亚基又分为 Gαs（GNAS/GNAL）、Gαi/o（GNAI/GNAO）、Gαq/11（GNAQ/GNA11）和 Gα12/13（GNA12/GNA13）四个主要亚组 。不同的 Gα 亚基与 GPCR 偶联后，会激活不同的第二信使，如 Gαq可产生三磷酸肌醇，Gαs能刺激环磷酸腺苷（cAMP）生成，Gαi/o则抑制 cAMP 产生。Gβγ 亚基也能与多种信号调节因子相互作用，调节细胞信号传导。此外，GPCRs 还存在不依赖 G 蛋白的信号传导途径，如 β -arrestin 依赖的信号通路，这一通路在 GPCR 信号脱敏和内化过程中发挥着重要作用 。
2. GPCR 偏向性信号传导
激动剂与 GPCR 的正构位点结合，会促进受体构象稳定，进而引发信号转导。但不同的配体与受体结合后，会出现偏向性信号传导现象，即优先激活某些下游信号通路。例如，内源性多巴胺和部分激动剂 SKF-83953 与多巴胺 D1R GPCR 结合时，信号级联在 G 蛋白信号传导和 β -arrestin 信号传导或招募之间保持平衡；而某些配体则会优先激活其中一条信号通路。通过对多种 GPCRs 的研究，发现不同 GPCR 家族正构口袋之间的配体偏向性机制并不保守，但同一家族内存在一定程度的保守性。研究人员通过比较不同激动剂在不同检测实验中的相对活性，来检测和量化配体偏向性，计算 G 蛋白偏向因子和 β -arrestin 偏向因子。GPCR 偏向性信号传导在治疗多种疾病方面具有重要潜力，如 μ - 阿片受体（MOR）的偏向性激动剂 Oliceridine（TRV130），能优先激活 G 蛋白介导的镇痛作用，同时减少 β -arrestin 驱动的呼吸抑制等副作用 。
3. GPCR 变构调节
GPCR 变构调节是指变构分子与 GPCR 的正构结合位点以外的位点相互作用，从而调节正构配体的活性。变构调节剂可分为正变构调节剂（PAMs）、负变构调节剂（NAMs）和中性变构调节剂。PAMs 增强受体对正构配体的反应，NAMs 降低受体对正构配体的反应，中性变构调节剂则不影响信号转导，但能阻止其他变构调节剂与受体结合。一些变构调节剂还具有内在激动作用或反向激动作用。研究人员通常采用 BRET β -arrestin 招募和 G 蛋白激活检测等实验来研究变构调节剂的作用 。许多 GPCRs 可被离子、蛋白质（如 MRAP 和 RAMP 家族蛋白）、脂质（如胆固醇）和小分子等多种物质调节。其中，一些细胞内变构调节剂具有独特的作用机制，如分子胶能同时与 GPCR 和信号转导蛋白结合，而像 PCO371 和 SBI-553 等细胞内偏向性变构调节剂（BAMs），能选择性地调节特定信号通路 。
4. 讨论与结论
精准医学在肿瘤学、免疫疗法、药物基因组学和罕见病治疗等领域正发挥着越来越重要的作用。随着对 GPCR 结构和信号传导机制的深入理解，为精准药理学的发展提供了机遇。正构偏向性 GPCR 激动剂和细胞内偏向性变构调节剂都具有重要的研究价值，但开发过程面临诸多挑战，如 GPCR 亚型之间正构结合位点和变构位点的保守性，使得开发亚型选择性药物难度较大，同时 GPCR 的构象灵活性也增加了预测变构调节剂作用的复杂性 。尽管如此，细胞内偏向性变构调节剂仍为精准药理学提供了新的研究方向，目前相关研究正在通过筛选化学库、结构引导设计等方法推进。未来，还需要开发更多细胞特异性检测和通路特异性稳定细胞系等工具，以深入研究变构信号传导的复杂性 。
这项研究深入剖析了 GPCRs 的信号传导机制，为精准药理学的发展提供了理论基础和潜在的药物研发靶点。通过对 GPCR 偏向性信号传导和细胞内调节剂的研究，有望开发出更具针对性、副作用更小的药物，为多种疾病的治疗带来新的突破，推动医学领域的进步，为患者带来更多的希望。
