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本文聚焦病毒致癌作用，全面阐述 7 种 1 类致癌病毒（如乙肝病毒 HBV、人乳头瘤病毒 HPV 等）与癌症的关联。详细剖析病毒感染机制、致癌分子机制，涵盖激活癌基因、诱导基因组不稳定等。同时介绍针对相关癌症的治疗策略，为癌症研究和治疗提供重要参考。
引言
癌症是 21 世纪重大的公共卫生和经济问题，全球近 140 万新增癌症病例归因于病毒感染，占所有癌症病例的 8%。国际癌症研究机构（IARC）已确定 7 种病毒为 1 类致癌物，包括人乳头瘤病毒（HPV）、乙肝病毒（HBV）等。多数人一生中至少感染一种致癌病毒，虽多数感染可自行消退，但在免疫抑制或共致癌刺激下，感染细胞可能癌变。了解病毒致癌机制对开发新治疗策略至关重要，本文将全面总结致癌病毒特征、致癌机制及治疗策略。
全球病毒相关癌症的流行情况
每年超 140 万癌症病例由病毒感染引起，不同病毒所致癌症的年龄标准化发病率（ASIR）在全球分布存在显著差异，并受性别和国家收入影响。
- HBV 和 HCV 相关癌症：HBV 和 HCV 主要引发肝细胞癌（HCC），亚洲和非洲因早期预防、筛查和抗病毒治疗不足，成为主要流行地区。HBV 疫苗推广降低了儿童 HBsAg 流行率，直接作用抗病毒药物（DAAs）使 HCV 患者病毒清除率超 98% ，但因早期感染基数大，HCV 相关 HCC 病例数仍在增加。
- HPV 相关癌症：HPV 在亚洲、非洲和美洲流行，HPV16 和 18 型约占所有 HPV 诱导癌症病例的 72%。HPV 主要导致宫颈癌（CC）等，CC 发病率与收入水平呈负相关，广泛接种 HPV 疫苗可预防 70%-90% 的相关癌症。
- EBV 相关癌症：EBV 全球感染率高，相关癌症包括鼻咽癌（NPC）、伯基特淋巴瘤（BL）等。NPC 主要发生在东亚、东南亚和中东地区，EBV 相关癌症因缺乏有效药物和疫苗，给全球疾病负担带来挑战。
- 其他病毒相关癌症：HTLV - 1 感染流行率在不同地区差异大，可导致成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤（ATLL）；KSHV 与卡波西肉瘤（KS）密切相关；HIV 虽间接致癌，但会增加某些癌症风险，且不同性别感染 HIV 后常见癌症类型有所不同。
癌症中病毒致癌作用的研究历史和里程碑事件
2024 年是人类发现 EBV 60 周年，EBV 是首个被证实可导致人类癌症的病毒。20 世纪初，Ellerman 和 Bang 发现白血病可通过注射在鸟类间传播，并获得禽白血病病毒（ALV）；1910 年，Rous 成功移植肉瘤并发现 Rous 肉瘤病毒（RSV）；此后，多种致癌病毒相继被发现，如兔乳头瘤病毒（CRPV）、小鼠白血病病毒（MLV）等。众多科学家的研究成果，推动了肿瘤病毒学的发展，包括发现逆转录酶、原癌基因等，为理解病毒致癌机制奠定了基础。
致癌病毒的特征和感染机制
致癌病毒具有不同特征，根据基因组类型可分为 DNA 病毒和 RNA 病毒。
- DNA 病毒
- HBV：是部分双链嗜肝 DNA 病毒，主要感染肝细胞。通过与细胞表面受体结合进入细胞，其基因组可转化为共价闭合环状 DNA（cccDNA），作为转录模板。急性感染多可通过非细胞溶解方式清除病毒，慢性感染则常持续终生。
- HPV：是非包膜双链环状 DNA 病毒，有多种基因型，分为高危型和低危型。主要感染基底上皮细胞，通过多种受体进入细胞，多数感染可自行消退，持续高危型感染会增加患癌风险。
- EBV：是 γ - 疱疹病毒，结构包括核心和包膜，主要感染 B 淋巴细胞和上皮细胞。感染分为潜伏感染和裂解感染，不同潜伏阶段与多种癌症相关，裂解复制也在致癌过程中发挥作用。
- KSHV：属于 γ - 疱疹病毒，为线性双链 DNA 病毒，可感染多种细胞。在宿主中以潜伏和裂解两种状态存在，潜伏相关核抗原（LANA）对维持潜伏期至关重要，多种刺激可使其进入裂解周期，与 KS、B 细胞淋巴瘤等疾病相关。
- RNA 病毒
- HCV：是单链正链嗜肝 RNA 病毒，由包膜和核衣壳组成。包膜糖蛋白介导病毒内化，病毒 RNA 翻译产生多种蛋白。急性感染时部分病毒可被清除，多数会发展为慢性感染，增加患 HCC 风险。
- HIV：是单链 RNA 病毒，主要感染 CD4+ T 细胞等。病毒入侵细胞后，RNA 逆转录为 DNA 并整合到宿主基因组，感染过程分为急性期、无症状期和艾滋病期，会增加患癌风险。
- HTLV - 1：是 delta 逆转录病毒，感染外周血单核细胞。主要通过细胞间接触传播，病毒 RNA 逆转录后整合到宿主 DNA，其复制在感染初期活跃，随后进入潜伏期，少数感染者会发展为 ATLL 或淋巴瘤。
特定癌症类型中的致癌机制
致癌病毒通过多种机制诱导细胞转化，包括激活癌基因或使抑癌基因失活、诱导基因组不稳定、干扰正常细胞生命过程、逃避免疫监视、引发慢性炎症和氧化应激、重塑细胞外基质、调节血管生成和诱导代谢变化等。
- 肝细胞癌（HCC）
- HBV 相关 HCC：HBV 感染导致肝纤维化、肝硬化，最终发展为 HCC。病毒 DNA 整合到宿主基因组是致癌起始事件，可激活癌基因、抑制抑癌基因，如 HBx 蛋白可调节多种信号通路，促进 HCC 发展。同时，HBV 还可诱导基因组不稳定、干扰细胞增殖和凋亡、引起免疫抑制、慢性炎症和代谢重编程等。
- HCV 相关 HCC：慢性 HCV 感染可致肝纤维化、肝硬化和 HCC。HCV 虽不整合到宿主基因组，但通过核心蛋白和非结构蛋白抑制肝细胞凋亡、增加细胞增殖，诱导基因组不稳定、免疫抑制、慢性炎症和代谢重编程，从而促进 HCC 发展。
- 胃癌（GC）：EBV 相关胃癌（EBVaGC）占所有 GC 的 10%。EBV 通过 B 淋巴细胞进入胃上皮细胞，其潜伏基因产物和编码蛋白可调节多种信号通路，抑制抑癌基因，促进细胞增殖、基因组不稳定和免疫逃逸，还可通过细胞外基质重塑和诱导血管生成促进肿瘤发展。
- 宫颈癌（CC）：HPV 是 CC 的主要病因。HPV 的 E6 和 E7 蛋白可抑制 p53 和 pRb 等抑癌基因，导致基因组不稳定、细胞增殖异常和逃避凋亡。此外，HPV 还可引起免疫抑制、慢性炎症、诱导血管生成和代谢重编程，促进 CC 发展。
- 鼻咽癌（NPC）：超 90% 的未分化 NPC 与 EBV 感染有关。EBV 在 NPC 中处于 II 型潜伏期，其表达的蛋白和非编码 RNA 可诱导基因组不稳定、促进细胞增殖、抑制凋亡、逃避免疫监视、引起慢性炎症和代谢重编程，还可通过血管和细胞外基质重塑促进肿瘤进展。
- 卡波西肉瘤（KS）：KS 与 KSHV 感染密切相关。KSHV 编码的蛋白可诱导 DNA 损伤修复反应和染色体不稳定，维持端粒长度，促进细胞增殖、抑制凋亡、逃避免疫监视、引起慢性炎症和氧化应激、诱导血管生成和代谢重编程，从而推动 KS 发展。
- 淋巴瘤：EBV 与多种淋巴瘤相关，如结外自然杀伤 / T 细胞淋巴瘤（NKTCL）、伯基特淋巴瘤（BL）和霍奇金淋巴瘤（HL）。EBV 通过激活癌基因、抑制抑癌基因、诱导基因组不稳定、促进细胞增殖和抑制凋亡等机制，在淋巴瘤发生中起重要作用。同时，HIV、HCV 感染也与淋巴瘤发生相关，免疫功能缺陷会增加患淋巴瘤风险。
- 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤（ATLL）：HTLV - 1 感染是 ATLL 的主要病因。HTLV - 1 通过插入诱变和表观遗传修饰致癌，其编码的 Tax 和 HBZ 蛋白可激活癌基因、抑制抑癌基因、诱导基因组不稳定、促进细胞增殖和抑制凋亡，还可逃避免疫监视、引起慢性炎症和代谢重编程，导致 ATLL 发生。
特定癌症类型的治疗策略
鉴于病毒感染是病毒相关恶性肿瘤发展的主要致病因素，预防措施如疫苗接种至关重要，对于已感染个体，严格的抗病毒治疗可降低癌症风险。同时，针对病毒抗原的治疗方法和干预癌症信号通路的策略也在不断发展。
- HCC
- HBV 相关 HCC：治疗方法包括手术切除、肝移植等多种方式。HBV 疫苗分为预防性和治疗性疫苗，目前临床使用的抗病毒药物有聚乙二醇干扰素（PEG - IFN）和口服核苷（酸）类似物（NAs）等。此外，还可通过靶向肿瘤细胞信号通路、免疫治疗和细胞治疗等方法进行治疗，但这些治疗方法面临病毒再激活等挑战。
- HCV 相关 HCC：目前 HCV 疫苗仍在研究中，抗病毒治疗主要通过 DAAs 实现持续病毒学应答（SVR）以降低 HCC 发病率。此外，索拉非尼等靶向治疗药物、免疫治疗和细胞治疗也在探索中，但免疫治疗在合并病毒感染的患者中的应用证据仍有限。
- 胃癌：EBVaGC 的治疗与其他胃癌类似，但缺乏针对性药物。目前研究重点在于开发 EBV 疫苗，同时针对肿瘤细胞信号通路的靶向治疗和免疫治疗也在进行中，如针对 HER2、VEGFR 等靶点的治疗以及 PD - 1/PD - L1 抑制剂的应用，CAR - T 细胞治疗和 CAR - NK 细胞治疗也展现出一定前景。
- 宫颈癌：早期 CC 患者多采用手术或放疗，晚期主要采用化疗，但预后较差。HPV 疫苗对预防 HPV 感染有效，针对 CC 的治疗还包括靶向肿瘤细胞信号通路（如 CRISPR/Cas9 系统切割 HPV E7 基因）、免疫治疗（如 PD - 1/PD - L1 抑制剂）和细胞治疗（如工程化 TCR - T 细胞治疗）等。
- EBV 相关 NPC：NPC 目前缺乏根治性治疗方法，根据分期不同采用放疗、化疗等综合治疗。针对 EBV 的疫苗研发正在进行中，包括预防性和治疗性疫苗。此外，靶向肿瘤细胞信号通路、免疫治疗和细胞治疗（如 EBV - CTL 治疗、CAR - T 细胞治疗和 TCR - T 细胞治疗）也在探索中。
- KSHV 相关 KS：KS 目前无根治方法，晚期多采用化疗。针对 KSHV 的疫苗和抗病毒治疗正在研究中，同时，靶向肿瘤细胞信号通路（如 VEGF 抑制剂）、免疫治疗（如 PD - 1 抑制剂）等也在尝试用于 KS 治疗，但仍面临一些挑战，如缺乏随机临床试验证据和最佳治疗顺序不明确等。
- 淋巴瘤：对于 EBV 相关淋巴瘤，目前常规抗病毒治疗不推荐，病毒清除对 HCV 或 HIV 相关淋巴瘤意义重大。针对淋巴瘤的治疗包括靶向治疗（如 CD30 抑制剂、HDAC 抑制剂等）、免疫治疗（如 EBV - CTL 治疗、PD - 1/PD - L1 抑制剂）和 CAR - T 细胞治疗等，但这些治疗方法存在病毒再激活、制造周期长和成本高等问题。
- 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤（ATLL）：ATLL 目前无治愈方法，治疗多采用联合治疗，如干扰素 - α（IFN - α）和齐多夫定（AZT）联合治疗。同时，治疗性疫苗和基因编辑技术等新治疗方法也在研究中，有望为 ATLL 治疗带来新希望。
结论和展望
自 1964 年发现 EBV 以来，人们对致癌病毒的认识不断加深。致癌病毒在癌症发展中的作用复杂多样，不同病毒的致癌机制存在差异。靶向病毒治疗为病毒相关肿瘤治疗带来希望，但也面临诸多挑战，如病毒的高变异性、潜伏感染状态和肿瘤的免疫逃逸机制等。未来，开发治疗性疫苗、优化抗病毒治疗和新兴抗癌治疗方法，以及加强公共卫生教育和疫苗接种，将有助于降低病毒相关癌症的发病率，克服治疗挑战。
