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在肿瘤研究领域，传统观念认为癌细胞靠竞争养分生存。为探究癌细胞在营养匮乏时的生存机制，研究人员开展肿瘤细胞营养摄取合作机制的研究。结果发现癌细胞通过分泌 CNDP2 共享养分，抑制 CNDP2 可抑制肿瘤生长。这为癌症治疗提供新靶点和思路。
在癌症研究的漫长征程中，人们一直对癌细胞的生存和发展机制充满好奇。长久以来，传统观念如同牢牢扎根的大树，认为单个肿瘤细胞的存活与扩张，全仰仗其在争夺营养物质和生长因子等公共资源时的 “竞争力” 。然而，当我们把目光投向更广阔的生态世界，就会发现许多生物在面对资源稀缺时，往往会选择携手合作，以此来保障种群的延续。肿瘤，这个在人体内肆意生长的 “小世界”，同样面临着营养匮乏的困境，肿瘤内部的营养供应常常无法满足癌细胞疯狂增殖的需求。那么，癌细胞在这种艰难处境下，是如何应对的呢？难道它们真的只会单打独斗，还是也存在着某种不为人知的 “合作模式” ？带着这些疑问，科研人员踏上了探索之路。
来自德国基尔大学（Kiel University）和石勒苏益格 - 荷尔斯泰因大学医院基尔校区（University Hospital Schleswig-Holstein Campus Kiel）的研究人员，决心揭开癌细胞在营养匮乏环境下的生存奥秘。他们开展了一项深入的研究，最终发现肿瘤细胞并非各自为战，而是会相互协作，通过共享营养物质来确保自身的存活和肿瘤的发展。在这个过程中，氨基肽酶 CNDP2（carboxypeptidase N domain containing 2）扮演了至关重要的角色，它成为了肿瘤治疗极具潜力的新靶点。这项重要研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上，为癌症治疗领域带来了新的曙光。
研究人员运用了多种先进的技术方法。在模型构建方面，他们使用了人类和小鼠模型系统，模拟肿瘤在体内的生长环境。在分析手段上，通过不同的实验和分析方法，精准地鉴定出细胞间的协作机制以及关键分子 CNDP2。同时，在探究 CNDP2 功能时，采用基因编辑技术删除或抑制 CNDP2，观察其对肿瘤细胞生长的影响；还进行了长期共培养竞争和体内实验，以了解不同细胞在肿瘤生态系统中的生存竞争情况 。
癌细胞合作共享营养的机制
研究人员发现，在肿瘤生态系统中，不同的肿瘤细胞会分泌 CNDP2。这种氨基肽酶能够水解细胞外的寡肽，将其转化为游离氨基酸。在氨基酸缺乏的情况下，这些游离氨基酸不仅能促进分泌 CNDP2 的肿瘤细胞生长，还能为相邻的肿瘤细胞提供养分。例如，当癌细胞缺乏谷氨酰胺（glutamine）时，细胞间的这种合作变得尤为关键。依据阿利效应（Allee effect，即种群规模对物种个体适应性的积极影响 ），在营养匮乏时，细胞密度大的群体比稀疏群体更具生存优势。研究表明，由 CNDP2 水解细胞外寡肽产生的氨基酸，是整个肿瘤生态系统的关键营养来源，而且这种合作行为在多种恶性和良性细胞类型中都存在，说明这是一种高度保守的机制 。
CNDP2 对肿瘤细胞生长的关键作用
研究发现，CNDP2 对于某些肿瘤细胞的生长至关重要。当敲除 CNDP2 基因或使用竞争性氨基肽酶抑制剂贝司他丁（bestatin）抑制其活性时，在测试的所有细胞类型中，依赖寡肽的细胞生长都受到了抑制。在小鼠模型实验中，使用贝司他丁治疗展现出显著的抗肿瘤效果。值得一提的是，添加游离谷氨酰胺后，贝司他丁的生长抑制作用能够得到缓解，这表明贝司他丁的作用具有特异性，并非由非特异性或毒性效应导致。对于携带 KEAP1（Kelch 样 ECH 相关蛋白 1）基因突变的肺癌患者而言，靶向 CNDP2 可能尤为有效，因为 KEAP1 基因缺陷会使肿瘤细胞更加依赖这种营养共享的合作机制 。
合作细胞与非合作细胞的生存竞争
长期共培养竞争和体内实验揭示了一个有趣的现象：非合作的 CNDP2 突变细胞，即那些只消耗营养而不参与营养共享的细胞，在肿瘤生态系统中并没有更好的生存机会，反而会被合作的 CNDP2 野生型细胞淘汰。这意味着合作的肿瘤细胞能够形成一个有利于营养产生的微环境，而非合作细胞所处的环境缺乏营养供应，无法从中获益。这一发现进一步证实，肿瘤细胞群体的相对适应性会因空间条件（如营养和氧气供应、细胞组成等）的不同而有所差异 。
肿瘤细胞的代谢共生现象
肿瘤细胞之间还存在着代谢共生现象。除了谷氨酰胺，肿瘤细胞还能利用乳酸（lactate）作为能量来源。缺氧的肿瘤细胞会通过上调 HIF - 1a（缺氧诱导因子 - 1α）促进糖酵解，产生乳酸；而具有氧化代谢能力的肿瘤细胞则会摄取这些乳酸，用于氧化磷酸化，获取更多能量。此外，基质细胞也能释放乳酸，为肿瘤细胞供能。不过，营养匮乏也可能引发肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与基质 / 免疫细胞之间的竞争，这种竞争会导致肿瘤微环境向免疫抑制方向发展，推动癌症的演变 。
研究表明，肿瘤细胞在营养匮乏的环境下，会通过合作共享营养物质来维持生长和存活，CNDP2 在这一过程中起着核心作用。抑制 CNDP2 的功能可以有效抑制肿瘤细胞生长，为癌症治疗提供了新的潜在靶点。然而，目前仍有许多问题有待进一步探索。例如，不同肿瘤细胞的可塑性如何影响这种营养共享机制，CNDP2 依赖的营养摄取机制是否在所有肿瘤、肿瘤部位和患者中都普遍存在，以及考虑到人体中谷氨酰胺的丰富程度、肿瘤的异质性和细胞的代谢可塑性，这些研究成果在临床应用中的转化还需要更多深入的研究。尽管如此，这项研究为我们深入理解肿瘤细胞的生存机制提供了新的视角，有望推动癌症治疗领域取得新的突破，为攻克癌症这一顽疾带来新的希望 。
