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本文全面综述了抗生素耐药性（AMR）问题。阐述其产生原因、传播机制，介绍多种应对策略，如开发新抗生素、使用肠道微生物群等。强调多方面协作及创新的重要性，为解决 AMR 危机提供全面参考。
引言
自 1928 年青霉素被发现以来，抗菌药物为治疗感染性疾病提供了有力支持，显著降低了细菌感染导致的死亡率。然而，随着抗生素在多种情况下的广泛使用，包括合理与不合理使用，抗生素耐药性问题日益严重。据预测，到 2050 年，抗菌药物耐药性将导致 1000 万人死亡，给全球经济造成 100 万亿美元的损失。
抗生素耐药细菌早在 20 世纪 50 年代末就已被发现，当时大多数金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）对青霉素产生耐药性。此后，多种细菌如淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）等也对多种抗生素产生耐药性，这些耐药菌感染治疗困难，引发了持续的公共卫生问题。耐药菌不仅在医院环境中传播，还通过医院获得性感染（HAIs）威胁患者健康，全球约 10% 的 HAIs 感染者死亡，受影响人数超过 140 万。此外，环境因素如畜牧业、饮用水质量、废物管理等也与抗生素耐药性的发展有关。
耐药性及其传播
抗生素耐药性的产生主要源于人类、微生物自身、临床过度使用、公众认知、农业和动物应用、商业压力以及疫苗犹豫等因素。地球上已知的人类致病物种众多，微生物能够通过环境适应、基因变异和基因水平转移等方式存活并传播耐药性。抗生素的持续使用增加了细菌的选择压力，促使其进化出对抗抗菌药物的防御机制。
在临床治疗中，抗生素的不合理使用现象普遍存在，如医生诊断不准确导致的错误处方，以及患者自行用药等，这些都增加了抗生素耐药性产生的风险。在农业领域，为提高作物产量和质量使用抗生素，导致农业土地和自然环境中存在耐药基因；动物养殖中使用抗生素，使耐药菌株通过食物链传播给人类。此外，社会中广泛使用抗菌剂进行清洁，以及人们减少接种疫苗，都促进了耐药菌株的传播。
抗生素耐药机制
细菌对抗生素产生耐药性主要有两种方式：一是微生物自身固有的耐药决定因素；二是通过基因突变或从固有耐药物种水平转移获得外源耐药基因标记。基因水平转移（HGT）主要有转化（注入裸露 DNA）、转导（由噬菌体介导）和结合（通过可移动遗传元件如质粒或转座子转移遗传物质）三种机制。此外，翻译后修饰、整合子等也与耐药性的产生有关。
微生物的耐药性可分为改变抗生素分子、改变抗生素激活酶、降低膜通透性和外排泵活性、修饰抗生素作用位点这 4 种主要途径或机制。
不同的前沿方法
为应对抗生素耐药性问题，目前正在开发多种方法和策略。
- 新抗生素的发现：开发新抗生素面临药物制造过程昂贵且耗时的问题，目前一种具有潜在活性的新化学物质从发现到用于治疗大约需要 15 年，因此研究人员更多地致力于改造或重新发现现有药物。
- 基因组挖掘方法：利用基因组挖掘技术寻找新抗生素，通过生物合成基因簇（BGC）鉴定新药物。已通过该方法发现多种新抗生素，如 lactocillin、taromycin A 等，新鉴定的代谢物对革兰氏阴性菌（GNB）有生长抑制作用。
- 逆向生物合成方法：逆向生物合成算法可通过分析抗生素结构数据库识别新药物，如合成 griselimycins 和 telomycins。基于计算机的方法如化合物筛选技术也用于寻找新抗菌化学物质，CO-ADD 社区等组织致力于评估化学物质的抗菌效力，但针对 GNB 的有效药物仍较少。
- 半合成工程方法：半合成工程通过修饰天然来源的抗生素生产新的半合成药物，提高药物的广谱药代动力学（PK）疗效，如创建 3 种万古霉素衍生物。
- 群体感应抑制剂：群体感应抑制剂（QSIs）可干扰细菌群体感应（QS），阻断细菌通信和毒力，减少选择压力和 AMR 产生。已鉴定出多种 QSIs 候选物，但部分化合物在临床前动物模型测试后，其治疗用途仍不确定，且有研究表明群体淬灭可能诱导耐药表型。
- 抗菌肽：天然抗菌肽（AMPs）分为阳离子肽、阴离子肽等 4 类，具有破坏细胞膜、抑制细胞壁合成等作用，但存在稳定性低、成本高、易过敏等缺点。目前正在开发类似天然 AMPs 结构和电荷的合成化合物，部分 AMPs 已被美国食品药品监督管理局认定为抗菌药物。
- 肠道微生物群减少多重耐药性：肠道微生物群的定植抗性（CR）可抑制外部微生物定植，但抗生素使用会破坏 CR，导致多重耐药（MDR）细菌增殖。可通过消除结肠区域抗生素活性残留（如使用 β - 内酰胺酶分解 β - 内酰胺类药物残留、使用 DAV - 132 吸附结肠化学物质）、粪便微生物群移植（FMT）等方法保护肠道微生物群，FMT 可用于治疗肠道疾病和感染，但存在病原体传播风险。
- 联合治疗方法：联合治疗比单一药物治疗在应对多重耐药性方面更有效，可针对不同靶点或途径进行组合。如双药递送策略，以及将抗菌剂与非抗生素佐剂（如植物源、生物或噬菌体类物质、抗组胺药等）组合。不同类型的联合治疗包括针对替代途径、同一途径、同一靶点的组合，以及用于治疗多微生物感染的组合，但联合治疗也可能加速耐药性出现。
其他现代策略
- 抗毒力治疗：抗毒力治疗使用 QSIs 降低细菌毒性，抑制细菌群体感应触发的适应性免疫，使细菌失去致病性。QSIs 从多种生物中分离得到，已用于多种致命感染的治疗研究，但目前大多数用于 QS 的抗生素仍在研究阶段。
- 单克隆抗体被动免疫：单克隆抗体（mAbs）可作为治疗病原体感染的潜在药物，通过去除细菌外毒素、诱导抗病毒抗体、直接消除细菌等方式发挥作用。人源化 mAbs 可减少免疫原性，已在多种疾病治疗中进行临床研究，但多数 mAbs 的疗效仍有待验证，omics 技术可用于 mAbs 的生产和优化。
- 噬菌体疗法：噬菌体可作为对抗 AMR 的生物控制手段，裂解性噬菌体可裂解病原体，但噬菌体疗法存在一些局限性，如不能静脉注射、存在监管和储存问题、缺乏针对多种菌株的广谱噬菌体等。目前正在开发噬菌体鸡尾酒和噬菌体内切酶等改进方法，噬菌体疗法与抗生素联合使用可提高治疗效果。
- 疫苗接种：疫苗可降低细菌感染率，减少抗生素使用，降低耐药基因出现和增殖的选择压力。如 Hib 复合疫苗、7 价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）等的使用，有效减少了相关疾病的发生和抗生素的使用，但目前仍缺乏针对一些耐药病原体的疫苗。
- 植物化学物的使用：植物化学物如黄酮类、异黄酮类等酚类化合物可有效治疗感染，植物提取物还可预防细菌耐药性发展。植物中的次生代谢物通过多种方式杀死微生物，还可调节免疫反应，不同植物提取物及其成分的抗菌效果已得到研究。
- 藻类辅助治疗方案：抗生素耐药基因和细菌在污水中大量存在，藻类在污水处理中有潜在应用。微藻比细菌更能去除和耐受污染物，但目前对藻类治疗过程中的特性研究不足，部分藻类可能积累重金属或毒素。已有研究表明藻类介导的疗法可消除抗生素耐药基因，但仍需进一步研究其对耐药微生物的选择压力等问题。
- 控制药物递送：脂质体和纳米颗粒等药物递送系统可通过多种途径递送药物，具有独特的药代动力学和细胞内递送能力，但也存在一些问题。纳米颗粒药物递送系统稳定性好，但临床应用较少；脂质体药物递送系统可直接将药物传递到细胞质，但存在封装效率低、半衰期短等问题；局部药物递送可减少全身毒性和耐药性，但仍需关注细菌耐药性的发展和对宿主菌群的影响。
未来展望
应对抗生素耐药性问题，提高公众意识至关重要，同时需要探索新的概念、策略和技术。研究人员正在基于宿主细胞及其导致 AMR 的机制开发新的抗菌疗法，天然物质具有抗菌潜力，但需要进一步研究其分离和开发。未来，抗生素与 AMPs 或噬菌体联合治疗、使用 QSIs 增强噬菌体疗法和抗生素疗效等可能成为有效策略，同时需要改进药物递送系统，提高药物疗效，加强国际合作和监管。
局限性
当前应对抗生素耐药性的策略存在一些局限性，如全球监测工作不一致，数据共享有限，难以追踪耐药性传播；新抗生素研发不足，治疗多重耐药病原体的选择有限。
讨论
抗生素耐药性是全球健康的重大威胁，目前的研究在应对这一危机方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。未来需要加强全球监测网络建设，共享数据，提高对耐药性传播的追踪能力；开发适用于低资源环境的可扩展、成本效益高的解决方案。
结论
抗生素耐药性在全球范围内持续增加，严重威胁人类健康。解决这一问题需要在地方、国家和全球层面采取协调行动，建立多学科联盟。制定有效政策，规范抗生素使用，加强监管，推广良好的微生物学实践，开展监测和监控，减少食品动物中抗生素的使用，扩大优质低价药物、疫苗和诊断工具的可及性。创新治疗策略，如编辑、沉默和灭活耐药基因，探索替代疗法，加强国际合作，共同应对抗生素耐药性挑战，确保抗生素的持续有效性，保障未来世代的健康。
