编辑推荐：
本文研究了干扰素 β（IFN-β）在单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）潜伏激活中的作用及与 LAT 的关系。通过感染 IFN-β-/-小鼠发现，IFN-β 缺失可补偿 LAT 功能，影响病毒潜伏、激活及 T 细胞耗竭，对理解 HSV-1 感染机制意义重大。
引言
先天免疫系统在病原体入侵时被激活，干扰素（IFNs）系统在病原体清除中发挥关键作用，其中 I 型干扰素包括 IFN-α 和 IFN-β。IFN-α/β 对 HSV-1 感染有很强的抗病毒反应，在体外和体内对控制 HSV-1 感染至关重要。然而，HSV-1 可通过多种机制逃避 IFN 反应。此前多数研究集中于 I 型干扰素在 HSV-1 初次感染中的作用，而其在潜伏感染中的影响尚未明确。本研究旨在探究 IFN-β 缺失对 HSV-1 感染性的影响，以明确 IFN-β 在 HSV-1 潜伏激活中的作用。
结果
- 病毒在小鼠眼泪中的复制：用 LAT (+) 或 LAT (-) 病毒感染野生型（WT）和 IFN-β-/-小鼠，在感染后第 1、3、4、5 天，四组小鼠的病毒复制相似；但在第 2 天，IFN-β-/-小鼠的病毒滴度显著低于 WT 小鼠。总体而言，IFN-β 缺失除在感染第 2 天外，对小鼠眼睛中的病毒复制影响不显著，且 LAT 的有无不影响感染小鼠眼睛中的病毒复制。
- 感染小鼠初次眼部感染期间角膜和三叉神经节（TG）中病毒和免疫转录本的表达：检测感染小鼠角膜和 TG 中病毒基因 ICP0、gB 和 gK 的表达，在感染后第 3 天和第 5 天，IFN-β-/-小鼠和 WT 小鼠之间这些基因的表达无显著差异，表明 IFN-β 缺失不影响初次感染期间病毒基因的表达。同时检测免疫相关基因 CD4、CD8α、IFN-γ 和 IFN-α2A 的表达，除感染后第 5 天 TG 中 IFN-γ 的表达在 IFN-β-/-小鼠中显著高于 WT 小鼠外，其他基因在两种小鼠中的表达相似，说明 IFN-β 缺失对多数免疫相关基因表达影响不大。
- IFN-β 缺失对感染小鼠 HSV-1 潜伏的影响：用不同剂量的 LAT (+) 或 LAT (-) 病毒感染 IFN-β-/-小鼠，结果显示，在 IFN-β 缺失的情况下，感染 LAT (+) 和 LAT (-) 病毒的小鼠潜伏水平相似，且不受病毒剂量和 LAT 缺失的影响。而在 WT 小鼠中，感染 LAT (+) 病毒的小鼠潜伏水平显著高于感染 LAT (-) 病毒的小鼠。这表明 IFN-β 缺失可改变病毒潜伏水平，使其在 LAT (+) 和 LAT (-) 病毒感染中趋于一致。
- IFN-β 缺失对感染小鼠眼部疾病的影响：感染后第 28 天检查小鼠角膜瘢痕（CS）情况，发现 IFN-β-/-小鼠的 CS 显著多于 WT 小鼠，但在感染 LAT (+) 或 LAT (-) 病毒的 WT 小鼠以及 IFN-β-/-小鼠之间，CS 水平相似。这说明阻断 IFN-β 信号会增加 CS，但与病毒载量无关。
- IFN-β 缺失对感染小鼠再激活的影响：WT 小鼠感染 LAT (+) 和 LAT (-) 病毒后，TG 中 gB DNA 水平不同，再激活时间也不同；而 IFN-β-/-小鼠感染 LAT (+) 和 LAT (-) 病毒后，gB DNA 水平相似，再激活时间也相似，且与 WT 小鼠感染 LAT (+) 病毒的再激活时间相近，均快于 WT 小鼠感染 LAT (-) 病毒的再激活时间。这表明 IFN-β 缺失补偿了 LAT (-) 病毒中 LAT 的缺失，使 LAT (-) 感染小鼠的再激活时间与 LAT (+) 病毒相似。
- IFN-β 缺失对潜伏感染小鼠 TG 中 T 细胞耗竭的影响：在 WT 小鼠中，感染 LAT (+) 病毒的小鼠 TG 中 CD8 和 PD-1 mRNA 水平高于感染 LAT (-) 病毒的小鼠，而在 IFN-β-/-小鼠中，感染 LAT (+) 和 LAT (-) 病毒的小鼠 TG 中 CD8 和 PD-1 表达相似。这说明 IFN-β 缺失导致 LAT (-) 感染小鼠 TG 中的 T 细胞耗竭水平升高，与 LAT (+) 感染小鼠相似。
- IFN-β-/-小鼠感染 LAT (+) 和 LAT (-) 病毒后的易感性：用不同剂量的 LAT (+) 和 LAT (-) 病毒感染 IFN-β-/-小鼠和 WT 小鼠并监测其存活情况，发现 IFN-β-/-小鼠比 WT 小鼠更易感染 HSV-1，且 LAT (-) 病毒感染的 IFN-β-/-小鼠比 LAT (+) 感染的小鼠表现出更强的毒力，但差异无统计学意义。
讨论
HSV-1 感染的一个主要特征是在宿主体内建立潜伏感染，LAT 在 HSV-1 潜伏感染中发挥重要作用，LAT 缺失突变体的研究表明 LAT 可增强潜伏水平、减缓再激活时间。本研究中，与 WT 小鼠不同，在 IFN-β 缺失的情况下，LAT (+) 和 LAT (-) 病毒感染的小鼠潜伏水平、再激活时间和 T 细胞耗竭情况相似。这表明 IFN-β 缺失补偿了 LAT 的功能，可能是通过抑制病毒诱导的坏死性凋亡，减少神经元细胞死亡来实现的。
此外，IFN-β 缺失对初次感染的影响较小，不影响病毒复制和相关基因转录水平，但却与感染小鼠眼部疾病加重和存活率降低有关，这体现了 IFN-β 的抗炎特性在感染过程中的重要性。同时，研究还对比了 IFN-β-/-小鼠和 IFN-α2A-/-小鼠对感染的不同反应，进一步凸显了 IFN-β 在 HSV-1 感染中的独特作用。
综上所述，本研究表明 IFN-β 缺失虽不影响初次感染时病毒和细胞转录水平，但会加重感染小鼠的角膜瘢痕。在 LAT (-) 病毒感染中，IFN-β 缺失可改变潜伏、再激活和 T 细胞耗竭水平，使其与 LAT (+) 病毒感染相似，证实了 IFN-β 在 LAT 功能中起着关键作用，直接影响 HSV-1 潜伏激活水平和 T 细胞耗竭。
