线粒体调控MR1蛋白表达并产生激活MR1限制性T细胞的自体代谢物：连接代谢与免疫监视的新机制

这篇研究揭示了线粒体通过调控MHC-I类相关分子MR1的细胞表面表达，并生成尿苷/胸苷衍生物作为抗原激活MR1限制性T细胞（MR1T）的双重机制。关键发现包括：线粒体复合体III（CIII）和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）通过维持嘧啶合成通路，产生5-甲酰脱氧尿苷（5-FdU）等氧化修饰代谢物，这些代谢物结合MR1的A'口袋并刺激特定T细胞亚群。研究首次解析了MR1-5-FdU复合物晶体结构，证实其核糖基暴露于MR1表面供TCR识别，为肿瘤代谢异常导致的免疫监视提供了新视角。

　　

线粒体调控MR1蛋白表达与抗原呈递
线粒体作为细胞代谢中枢，通过氧化磷酸化（OXPHOS）途径调控MR1分子的细胞表面表达。研究发现，抑制线粒体复合体III（CIII）或清除线粒体DNA（ρ⁰细胞）会显著降低MR1表面水平，而外源性配体Ac-6-FP可逆转此效应。机制上，线粒体活性通过维持尿苷相关化合物稳定MR1蛋白构象，类似MHC-I的肽依赖性成熟过程。

CIII与DHODH协同生成免疫原性代谢物
线粒体CIII通过维持辅酶Q（CoQ）池激活DHODH，驱动嘧啶从头合成通路。当DHODH被抑制剂布雷喹那或基因敲除抑制时，特定MR1T细胞克隆（如DGB129、TC5A87）的激活受损，而补充尿苷单磷酸（UMP）或三磷酸（UTP）可恢复其反应性。这表明线粒体通过嘧啶代谢产生T细胞刺激信号。

ROS依赖性抗原5-FdU的发现与验证
活性氧（ROS）氧化胸苷产生的5-甲酰脱氧尿苷（5-FdU）被鉴定为关键自身抗原。结构分析显示，5-FdU通过希夫碱键与MR1-Lys43结合，其脱氧核糖朝向MR1表面，与MAIT细胞抗原5-OP-RU的核糖基方向相反。特异性TCR（如GP2A36）仅识别MR1-5-FdU复合物，而清除ROS的N-乙酰半胱氨酸（NAC）可阻断该反应。

MR1-5-FdU反应性T细胞的异质性
健康人外周血中MR1-5-FdU四聚体阳性（tetP）T细胞频率极低（0.003%），但表型多样，涵盖初始型（T_N）、中央记忆型（T_CM）和效应记忆型（T_EM）亚群。聚类分析显示这些细胞以CD8⁺ na?ve群体为主，与MAIT细胞标志物（CD161/KLRG1）无显著重叠，证实其属于适应性T细胞谱系。

结构生物学揭示抗原结合特征
MR1-5-FdU复合物晶体结构（2.2 ?分辨率）显示，5-FdU的嘧啶环与MR1-Arg9/Ser24形成氢键网络，而脱氧核糖通过范德华力与Trp156/Tyr62相互作用。相较于5-甲酰尿嘧啶（5-FU），5-FdU的核糖暴露使其成为TCR特异性识别的关键决定簇。

代谢-免疫交叉调控的生理意义
该研究阐明了线粒体通过双重途径参与MR1限制性免疫：一是维持MR1蛋白稳态，二是生成氧化修饰的嘧啶抗原。肿瘤细胞中累积的羰基应激（如甲基乙二醛）可能促进此类抗原形成，为MR1T细胞识别代谢异常细胞提供了分子基础。未来研究可探索线粒体代谢物在自身免疫病和肿瘤免疫治疗中的调控作用。