纳武利尤单抗联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌：探索生存与恶病质改善新路径

本文是一项随机 II 期试验，对比吉西他滨 / 纳米白蛋白结合型紫杉醇（Gem/Nab）联合或不联合抗白细胞介素 - 6（IL-6）受体抗体托珠单抗（Toc）治疗晚期胰腺癌（PC）的疗效。虽未达主要终点，但 Toc 增加 18 个月生存率、减轻肌肉消耗，为精准抗恶病质治疗提供方向。

　　

研究背景

胰腺癌是极具侵袭性和耐药性的癌症。吉西他滨 / 纳米白蛋白结合型紫杉醇（Gem/Nab）等虽改善了转移性胰腺癌患者的总体生存率（OS），但许多肿瘤仍对化疗耐药，多数患者在确诊一年内病情进展。而且，患者常遭受严重恶病质，这是一种代谢紊乱和炎症综合征，会导致体重减轻和组织消耗，增加治疗毒性、降低治疗反应、降低生活质量（QoL）并缩短生存期。目前尚无获批的恶病质治疗方法。

白细胞介素 - 6（IL-6）是一种促炎细胞因子，在胰腺癌中调节肿瘤微环境和宿主对肿瘤的反应。它激活先天免疫，促进炎症、免疫抑制、肿瘤生长、转移和化疗耐药，还与恶病质、疲劳、贫血和疼痛相关。托珠单抗（Toc）是一种人源化抗 IL-6 受体（IL-6R）抗体，可抑制 IL-6 信号传导。在小鼠模型中，IL-6R 中和可减少肿瘤生长、转移、复发和恶病质，并改善化疗反应。此前的研究也显示，Toc 在一些癌症治疗中展现出增强药物递送、克服耐药性以及减轻炎症和体重减轻的作用。本研究旨在评估在一线 Gem/Nab 治疗中添加 Toc 是否能改善晚期胰腺癌患者的生存、治疗反应和恶病质情况。

研究方法

1. 患者群体：入组患者需有组织学确诊的、未经治疗的局部晚期或转移性胰腺癌，东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，PS）为 0 - 1，随机分组前 14 天内改良格拉斯哥预后评分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）为 1 或 2 ，且所有患者均签署了丹麦 BIOPAC（BIOmarkers in patients with PAncreatic Cancer）研究的知情同意书。
2. 研究设计：这是一项在丹麦哥本哈根大学医院和挪威奥斯陆大学医院进行的开放标签随机 II 期试验。患者按 1:1 随机分为两组，一组接受 Gem（1,000 mg/m2）和 Nab（125 mg/m2），在第 1、8、15 天给药，同时第 1 天给予 Toc（8 mg/kg），每 4 周为一个周期；另一组仅接受 Gem 和 Nab，给药时间和周期相同。随机分组采用分层平衡分配模型，根据 PS（0 vs 1）和分期（局部晚期 vs 转移性）进行分层。治疗持续至病情进展（PD）、出现不可接受的毒性、患者撤回同意或研究者判断出现明显临床恶化。研究还进行了一个安全性阶段，对 3 + 3 名接受 Gem/Nab/Toc 治疗的患者进行了入组前评估。
3. 研究终点和评估：主要终点是 6 个月总生存率（OS6）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存率（OS）、总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性、3 个月和 6 个月时由研究者和患者评估的 PS 以及 QoL。额外终点涉及恶病质相关指标，包括基线、2 个月和 4 个月时通过计算机断层扫描（CT）测量的体重和身体成分，以及循环糖类抗原（CA）19 - 9、IL - 6、IL - 8、CD163、YKL - 40、生长分化因子 15（GDF15）等生物标志物分析和生存相关基因检测。肿瘤反应每 8 周根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v.1.1）进行评估。CA 19 - 9 和 C 反应蛋白（CRP）水平每 4 周测量一次。不良事件（AEs），包括治疗相关不良事件（TrAEs），在每次就诊时记录，从基线开始贯穿治疗过程，并在治疗停止后 30 天内记录，按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI - CTCAE）4.0 版进行分级。QoL 每 8 周通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷 C30（EORTC QLQ - C30）3.0 版进行评估。
4. 身体成分测量：在基线、2 个月和 4 个月时，通过 CT 扫描在第三腰椎水平测量骨骼肌和脂肪组织，由不知道治疗分组的研究者使用数据分析软件进行差异分析，并计算组织隔室 Z 评分。
5. 血液样本采集和生物标志物分析：详细的 CRP、IL - 6、IL - 8、CD163、YKL - 40、GDF15 和 CA 19 - 9 水平测定方法在数据补充材料中提供。从 2018 年 9 月 10 日起，对 84 名患者使用 FoundationOne Liquid CDx 检测进行基因测序。
6. 统计分析：临床截止日期为 2023 年 1 月 9 日。假设参考组的 OS6 率为 67% ，干预组至少提高 20% ，即 OS6 达到 80% ，则需要 140 名患者（1:1 分配），以在 5% 的显著性水平下使用双侧检验获得 80% 的统计功效，且研究需观察到 95 个事件。OS6 和事件发生时间终点使用 Kaplan - Meier 方法估计，事件发生时间的差异使用对数秩检验分析，结果以风险比（HR）和相应的 95% 置信区间（CI）表示。亚组分析使用 Cox 比例风险模型，并纳入相关交互项，提取每个亚组的治疗效果并以 HR 表示。使用卡方检验和 Fisher 精确检验检测 ORR 和 DCR 的差异。对体重、身体成分和循环生物标志物的统计分析细节在数据补充材料中描述。使用描述性分析报告 AEs、药物暴露、PS、EORTC QLQ - C30 评分以及与基线相比的变化，EORTC QLQ - C30 评分变化 10 分被认为具有临床意义。所有结果分析均在改良意向性治疗人群中进行，该人群包括至少接受过一次治疗的随机分组患者，P < 0.05 被认为具有统计学意义。

研究结果

1. 患者情况：2017 年 1 月 31 日至 2021 年 7 月 1 日共纳入 147 例患者并进行治疗，其中 6 例患者作为安全性入组接受 Gem/Nab/Toc 治疗，141 例患者随机分为 Gem/Nab/Toc 组（n = 70）和 Gem/Nab 组（n = 71）。截至 2023 年 1 月 9 日所有患者均已死亡，中位随访时间为 8.1 个月（IQR，4.2 - 13.9）。两组患者基线特征总体相似，但 Gem/Nab/Toc 组头部肿瘤（65.7% vs 47.9%）和胆道支架置入（44.3% vs 25.4%）更为常见。两组患者 III 期和 IV 期疾病分布相似，Gem/Nab/Toc 组和 Gem/Nab 组的中位 CRP 水平分别为 29 mg/L 和 25 mg/L。
2. 疗效：Gem/Nab/Toc 组和 Gem/Nab 组的 OS6 分别为 68.6%（95% CI，56.3 - 78.1）和 62.0%（95% CI，49.6 - 72.1），差异无统计学意义（P = 0.409）。两组的中位 OS 也无显著差异，Gem/Nab/Toc 组为 8.4 个月，Gem/Nab 组为 8.0 个月（HR，0.75 [95% CI，0.54 - 1.05]；P = 0.096）。12、18 和 24 个月时，Gem/Nab/Toc 组的 OS 率分别为 37.1%（95% CI，26.0 - 48.3）、27.1%（95% CI，17.4 - 37.8）和 10%（95% CI，4.4 - 18.3），Gem/Nab 组分别为 28.2%（95% CI，18.3 - 38.9）、7.0%（95% CI，2.6 - 14.5）和 2.8%（95% CI，0.5 - 8.8），18 个月时两组差异有统计学意义（P = 0.001）。两组的中位 PFS 相似，Gem/Nab/Toc 组为 5.6 个月，Gem/Nab 组为 5.5 个月（HR，0.85 [95% CI，0.60 - 1.19]；P = 0.339）。Gem/Nab/Toc 组的 ORR 为 37.1%（95% CI，25.9 - 49.5），Gem/Nab 组为 35.2%（95% CI，24.2 - 47.5），两组均未观察到完全缓解，DCR 相似。亚组分析中，除中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）外，各亚组的 OS 和 PFS 与总体人群一致。在 NLR ≥ 5 的患者中，添加 Toc 可显著改善 PFS。
3. 治疗暴露：Gem/Nab/Toc 组 Gem 和 Nab 的中位周期数均为 5。
4. 安全性：Gem/Nab/Toc 组≥3 级 TrAEs 的发生率为 88.1%，Gem/Nab 组为 63.4%，差异有统计学意义（P < 0.001）。Gem/Nab/Toc 组有 2 例治疗相关死亡，Gem/Nab 组有 1 例因感染性休克死亡。两组在中性粒细胞减少、血小板减少、恶心和丙氨酸氨基转移酶升高方面差异显著。Gem/Nab/Toc 组中至少 5% 患者发生的最常见 3 - 4 级 AEs 为中性粒细胞减少（55.3%）、血小板减少（40.8%）、感染（19.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（18.4%）和腹泻（17.1%），Gem/Nab 组为感染（21.1%）、疲劳（18.3%）和中性粒细胞减少（16.9%）。
5. 恶病质终点：治疗开始后基线、2 个月和 4 个月时对患者体重和 CT 扫描的身体成分进行评估。两组患者在随机分组时均表现出体重减轻和低肌肉质量 Z 评分，但组间无差异。2 个月和 4 个月时两组体重变化无差异，但 Gem/Nab/Toc 组肌肉损失较 Gem/Nab 组减少，2 个月时中位变化分别为 + 0.101% 和 - 3.43%（P = 0.001），4 个月时分别为 + 0.704 和 - 3.35（P = 0.036）。2 个月时，Gem/Nab/Toc 组 43.48% 的患者发生肌肉损失，Gem/Nab 组为 73.52%（P = 0.0075）；4 个月时，两组分别为 41.8% 和 68.8%（P = 0.01）。4 个月时，Gem/Nab/Toc 组骨骼肌变化与 OS 呈正相关（r = 0.418，P = 0.001），Gem/Nab 组无此相关性（r = 0.207，P = 0.159）。两组在任何时间点（基线、2 个月或 4 个月）的骨骼肌放射密度均无差异，脂肪组织变化组间无显著差异，且仅在 Gem/Nab/Toc 组中与 OS 有一定相关性。
6. 生活质量：在第 24 周，Gem/Nab/Toc 组全球健康状况恶化的患者比例低于 Gem/Nab 组（39% vs 46%）。
7. 循环生物标志物：两组基线时 GDF15 水平无差异，第一轮化疗（Gem/Nab 或 Gem/Nab/Toc）后也无变化。Gem/Nab/Toc 组中 CRP 下降、IL - 6 升高，与 Toc 的已知作用一致。
8. 基因组分析：75 例患者获得了测序结果。

研究讨论

本研究是首个比较 Toc 联合 Gem/Nab 与单独使用 Gem/Nab 治疗初治晚期胰腺癌患者的随机研究。添加 Toc 未改善晚期胰腺癌患者的 OS6 或中位 OS，但 Toc 组 18 个月生存率更高，24 个月生存率也有升高趋势。两组 ORR 无差异，表明 Toc 对肿瘤控制无影响。Toc 治疗的患者肌肉消耗较少，且肌肉保存与 OS 呈正相关，提示 IL - 6 中和可能通过抗恶病质作用促进生存。

研究选择高 CRP 浓度（>10 mg/L）患者作为 IL - 6 通路活性的替代标志物，Toc 降低 CRP 可能对抗癌疗效有益，且此前研究表明 IL - 6 抑制可促进化疗反应。在本研究中，高 IL - 6 水平与两组患者较差的生存相关，对于 IL - 6 水平高于健康献血者第 95 百分位数（>4.92 pg/mL）的患者，Gem/Nab/Toc 组生存稍长；按研究队列中位 IL - 6 水平（>8.7 pg/mL）分组，添加 Toc 对低 IL - 6 水平患者有延长生存的趋势。

Gem/Nab 的安全性优于 Gem/Nab/Toc，Toc 联合化疗的≥3 级 TrAEs 频率更高，导致 Gem/Nab/Toc 组化疗剂量强度受损。不过多数患者因 PD 停止化疗，所以更高的化疗暴露是否影响生存仍不确定。

Toc 治疗的患者肌肉消耗较少，证实了 IL - 6 介导的消耗在至少一部分胰腺癌患者中有重要作用。胰腺癌恶病质可能是多因素的，GDF15 可导致恶心、呕吐、厌食和恶病质，本研究中 Gem/Nab 和 Gem/Nab/Toc 未改变 GDF15 水平，表明 GDF15 可能位于 IL - 6 上游或与之独立，联合靶向两者的治疗可能更有效。

本研究存在局限性。首先，CRP 作为 IL - 6 生物活性或 Toc 疗效的替代标志物存在不确定性；Toc 的最佳给药方案也不确定，因为其半衰期受多种因素影响，且癌症患者尤其是胰腺癌患者的药代动力学和药效学可能与其他情况不同。其次，样本量较小限制了结论的确定性。第三，Toc 会抑制感染标志物，增加免疫功能低下癌症患者的感染风险，且可能影响造血，需密切监测血液学参数。第四，开放标签设计和组间头部肿瘤及胆道支架置入的不平衡可能影响毒性和结局数据，未来试验中，OS 和 PFS 可能是比 OS6 更可靠的终点。第五，虽观察到 Toc 对肌肉的保护作用，但未测量功能终点，且 Toc 组更常见的水肿可能影响体重和肌肉质量测量。第六，Gem/Nab/Toc 组 QoL 改善的结果应谨慎解读，对事后分析和多重统计检验的结果也需谨慎对待。最后，疾病进展快和患者病情迅速恶化也给研究带来挑战。

总之，本研究探索性分析显示生存变化与循环 IL - 6 水平有关，Toc 对恶病质相关终点有保护作用且独立于 GDF15，肌肉保存与生存相关，表明 IL - 6 在胰腺癌发病率和死亡率中起重要作用，值得进一步研究。未来研究应聚焦于确定哪些患者亚群能从添加 Toc 的治疗方案中获益。