编辑推荐：
近年来肾癌治疗因新分子发展有显著变化，但确定最佳治疗顺序成难题。研究人员探讨多种治疗方案，发现免疫检查点抑制剂（ICIs） - 血管内皮生长因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合治疗在特定风险组有效，对肾癌治疗意义重大。
近年来，由于新分子的快速发展，肾癌（Renal Cell Carcinoma，RCC）的治疗管理发生了显著变化。这些新分子改善了肾癌患者的生活质量和预后。最初应用酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）和血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）抑制剂，随后引入免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs），更重要的是它们的协同作用，改变了肾癌的治疗格局。根据最新结果，这一转变使晚期肾癌患者的生存情况从之前最好情况下生存期约 5 - 7 个月，提升到现在生存率超过 40 个月。然而，鉴于大量科学数据和新兴策略，确定最合适的治疗顺序给医学界带来了重大挑战。
在引发这篇社论的综述中，Chen 等人根据肾癌的风险分层对各种治疗方案进行了更新。在一线治疗方面，CheckMate 214 研究结果取得重大进展，其中免疫检查点抑制剂 + 免疫检查点抑制剂（伊匹木单抗（ipilimumab） + 纳武利尤单抗（nivolumab））成为关键治疗策略。随后，三项免疫检查点抑制剂 - 血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂双联疗法 —— 帕博利珠单抗（pembrolizumab）/ 阿昔替尼（axitinib）、纳武利尤单抗 / 卡博替尼（cabozantinib）和帕博利珠单抗 / 乐伐替尼（lenvatinib），在 III 期研究中显示与之前被视为首选治疗药物的舒尼替尼（sunitinib）相比，总生存期（Overall Survival，OS）有所改善。虽然没有普遍首选的治疗方案，选择治疗方案时必须考虑多个因素，但近期数据表明，免疫检查点抑制剂 - 血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂双联疗法在国际转移性肾癌数据库联盟（International Metastatic RCC Database Consortium，IMDC）风险组（中 / 低风险）中更受青睐，其协同作用可归因于酪氨酸激酶抑制剂调节肿瘤微环境、增强 CD8+T 淋巴细胞浸润和减少调节性 T 细胞的能力。
相比之下，对于低风险亚组，虽然无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）有所改善，但对总生存期没有显著影响。伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合方案是否更优仍存在争议。此外，在非常特殊的患者病例中，即那些没有或仅有一个国际转移性肾癌数据库联盟风险因素且转移灶少于两个的患者，主动监测可能有益，有可能将治疗开始时间推迟数月。
这些进展伴随着对肿瘤生物学和微环境的更深入理解，这使得将生物标志物纳入个性化治疗变得必要。一个备受关注的领域是对舒尼替尼快速耐药的患者，了解其耐药机制至关重要。至少已确定了五条耐药途径：旁路或替代途径的激活、药物积累不足、肿瘤微环境、代谢重编程和表观遗传调控。人们相信这种理解将提供新的治疗机会。
一种新的观点认为，转移性疾病的手术和全身治疗应起到互补作用。此前研究表明，在疾病诊断早期进行减瘤性肾切除术（Cytoreductive nephrectomy）是有益的。然而，根据 Carmena 研究结果，建议更好地选择这种治疗方案的适用患者，特别是低风险和低疾病负荷的患者。随后，同样是 III 期试验的 Surtirme 研究提出延迟肾切除术。然而在实际应用中，由于免疫疗法目前是转移性疾病治疗的基础，对于最佳治疗方案尚无共识。前瞻性研究正在进行中，我们必须等待研究结果以获得更清晰的认识。
关于二线治疗方案的一个关键问题是再次使用免疫检查点抑制剂。如评估帕博利珠单抗 + 乐伐替尼联合治疗的 KEYNOTE 146 研究，以及 III 期研究 CONTACT - 03（阿替利珠单抗（atezolizumab） + 卡博替尼）和 TiNiVO - 2（替沃扎尼布（tivozanib） + 纳武利尤单抗），均未显示出任何益处。此外，数据表明联合治疗导致更多不良事件。其他使用血管内皮生长因子抑制剂和新型酪氨酸激酶抑制剂（如阿昔替尼和乐伐替尼）的方案，在免疫检查点抑制剂治疗后似乎效果一般。
尽管近期取得了进展，但非透明细胞肾癌（non - clear cell RCC，ccRCC）的最佳治疗方法仍不确定，部分原因是其发病率低于透明细胞肾癌。此外，对现有数据的回顾显示，舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂和替西罗莫司（temsirolimus）等哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在多种亚型中已被证明有效。包括免疫疗法在内的联合治疗，使用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂也显示出积极结果，证明具有抗肿瘤活性。c - 间充质上皮转化因子途径在某些乳头状肾癌患者中被发现有效。人们热切期待新的研究能建立更精确、明确的治疗策略。
贝组替凡（Belzutifan）是一种口服的缺氧诱导因子途径（Hypoxia - Inducible Factor Pathway，HIF - 2α）抑制剂，在与冯?希佩尔 - 林道（von Hippel - Lindau）突变相关的肿瘤中显示出疗效，24 个月时疾病控制率达 90%。其独特机制是中断血管内皮生长因子和促红细胞生成素等促血管生成基因的转录，且没有多激酶酪氨酸激酶抑制剂的脱靶效应。在 LITESPARK - 004 试验中，经预处理的患者无进展生存期达到 14.5 个月，总缓解率为 37%，突出了其在对标准疗法耐药的肿瘤中的潜力。与任何新疗法一样，贝组替凡需要进一步评估，以确定其在透明细胞肾癌治疗方案中的真正地位。
在高危肿瘤的辅助治疗方面，KEYNOTE 564 研究结果令人惊讶，使帕博利珠单抗成为美国食品药品监督管理局唯一批准的免疫检查点抑制剂，证明其可改善总生存期。未来的挑战将是为复发患者确定最合适的策略，这取决于复发是立即发生还是在后期发生。
目前，在免疫肿瘤学时代，实施现有模型以提高预后准确性至关重要。正在进行的研究正在评估多种潜在生物标志物，但用于选择可能从免疫疗法中获益的患者并指导治疗策略的有效标志物仍远未得到验证。
在未来几个月或几年内，人们预计机器人技术、先进细胞疗法和人工智能深度学习的出现，将为肾癌治疗带来更高的精准度和疗效。
