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本文聚焦老年体弱高血压患者，通过多中心、开放标签的随机临床试验（RCT），对比睡前和清晨服用降压药的效果。结果显示，服用时间对死亡、心血管事件等无显著影响，或为临床用药时间选择提供重要参考。
研究背景
血压（BP）存在昼夜节律，夜间血压较低。与白天血压相比，睡眠时的血压能更好地预测心血管风险，这意味着夜间血压升高可能会增加心血管疾病的风险。基于此，推测睡前服用降压药可能会优先降低夜间血压，进而降低心血管风险。此前已有研究对此进行探索，但结果不一。一些随机临床试验（RCT）表明，睡前服用降压药可大幅降低主要不良心血管事件的发生风险，然而后续的 RCT 和大型观察性研究却发现，无论何时服用降压药，在死亡率和发病率方面并无差异。而且，这些研究大多未关注老年体弱人群，该人群的降压药服用风险和获益可能与普通人群不同，因此有必要开展针对这一特殊群体的研究 。
研究方法
- 试验设计：BedMed - Frail 是一项开放标签、1:1 平行的 RCT，从 2020 年 5 月 25 日至 2023 年 9 月 18 日，在加拿大 13 个持续护理机构（17 个病房，包括 14 个长期护理病房和 3 个支持性生活病房）招募患者，随访至 2024 年 2 月 29 日。研究遵循 CONSORT 报告指南，经阿尔伯塔大学健康伦理审查委员会批准，并在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT04054648） 。
- 参与者：纳入标准为 2002 年起有 2 次及以上医疗系统确诊高血压记录，且使用 1 种或多种每日 1 次的降压药。排除有青光眼诊断或使用青光眼药物、随机分组时住院以及不愿参与试验的患者。大多数参与者来自长期护理病房（88.3%），少部分来自指定支持性生活病房（7.9%）或有增强痴呆护理的病房（3.9%） 。
- 干预措施：患者被随机分为两组，干预组在睡前服用所有每日 1 次的降压药，而对照组则按常规护理（大多在清晨服用）。每日服用多次的降压药服用时间不变，且建议每周最多改变 1 次服药时间。后续的降压药处方遵循常规护理 。
- 结果评估：主要结局指标为全因死亡、因急性冠状动脉综合征、中风或心力衰竭住院或急诊就诊的复合终点。次要结局指标包括主要结局的各个单独组成部分、全因非计划住院或急诊就诊、非椎体骨折、跌倒、尿失禁、皮肤溃疡、认知恶化、行为症状以及使用抗精神病药物、抗焦虑药物、安眠药等情况 。
- 样本量与统计分析：最初计划招募约 1200 名参与者，预期 301 个主要结局事件以获得 80% 的检验效能，后因资助期限延长，将预期事件数提高到 368 个。统计分析采用 Cox 比例风险回归、Poisson 回归等方法，进行双侧假设检验，以 P < 0.05 为有统计学意义。对主要结局进行修正的意向性分析（modified intention - to - treat），并进行敏感性分析，包括按方案分析（per - protocol analysis）和全意向性分析（full intention - to - treat analysis） 。
研究结果
- 参与者基线特征：共纳入 776 名老年人，平均年龄 88（81 - 92）岁，女性占 72.4%，664 人（85.6%）有不同程度的痴呆，367 人（47.3%）患有糖尿病，307 人（39.6%）有冠状动脉疾病。干预组 394 人，对照组 382 人。大多数基线降压药为每日 1 次服用，干预组和对照组分别占 92.2% 和 89.0% 。
- 随访与依从性：中位随访时间为 415（251 - 735）天，总体全因死亡率较高（29.7/100 患者年）。干预组和对照组的失访或退出率分别为 3.6% 和 4.7% 。6 个月时，干预组平均 66.8% 的降压药剂量在晚上（睡前或晚餐时间）服用，而对照组仅为 15.3% 。非依从主要是因为部分医生和药剂师不愿让某些患者和药物（尤其是利尿剂）在睡前服用 。
- 主要结局：研究结束时，共观察到 320 个主要结局事件（每组 160 个），其中 91.6% 为死亡。干预组和对照组在主要结局上无差异（29.4 事件 / 100 患者年 vs 31.5 事件 / 100 患者年；调整后风险比 [aHR]，0.88；95% 置信区间 [CI]，0.71 - 1.11；P = 0.28）。在各亚组分析中，除性别外，其他亚组在两组间也无差异。在男性中，睡前服药的事件发生率较低（aHR，0.61；95% CI，0.40 - 0.95；P = 0.03），而女性中无差异（aHR，1.04；95% CI，0.80 - 1.35；P = 0.79） 。
- 敏感性分析：按方案分析（纳入 72.0% 的参与者）和全意向性分析的结果与主要分析结果相似，进一步验证了主要结局的稳定性 。
- 次要和安全性结局：除全因非计划住院和急诊就诊外，两组在其他次要疗效和安全性结局上无差异。干预组的全因非计划住院和急诊就诊次数低于对照组（22.6 事件 / 100 患者年 vs 30.0 事件 / 100 患者年；aHR，0.74；95% CI，0.57 - 0.96；P = 0.02），但在事后 Poisson 回归分析中，差异无统计学意义（调整后相对风险，0.87；95% CI，0.71 - 1.07；P = 0.20） 。
研究讨论
本研究表明，在居住于阿尔伯塔省疗养院的老年体弱人群中，睡前服用每日 1 次的降压药与清晨服用相比，在全因死亡、中风、急性冠状动脉综合征或心力衰竭的发生率上并无差异，在跌倒、骨折、褥疮、认知或行为问题恶化等不良事件方面也无差异 。研究结果与 Mackenzie 等人的普通人群 RCT 以及西班牙动态血压监测登记队列研究结果一致，即未发现睡前和清晨服用降压药在获益和危害上的差异。然而，与 Hermida 等人的研究结果不同，后者报告睡前服用降压药可显著降低主要不良心血管事件和全因死亡率。这种差异可能与试验设计有关，也可能是因为降压药及其服用时间对老年体弱临终人群的主要死亡和发病原因影响较小 。虽然本研究未发现主要结局的差异，但由于主要结局事件中 91.6% 为全因死亡，所以对主要心血管事件的影响尚不明确。此外，虽然发现睡前服药组的全因非计划住院和急诊就诊次数较少，但考虑到多个结局指标，该结果可能是偶然所得 。
研究局限性
本研究结果的外推性有限，仅适用于持续护理机构的人群。基于 RAI - MDS 得出的结局指标仅在随机化后约 135 天进行评估，无法检测该时间点之外的相关问题。疗养院居民对心血管事件的管理可能不够积极，这可能会影响急性护理转诊率。研究的开放性可能存在偏倚，尽管死亡率是客观指标，且提供住院和急诊诊断的医生不知道患者参与了临床试验。此外，服药时间干预的依从性不高，主要是由于医生和药剂师的顾虑，以及纳入了每日服用两次的降压药 。
研究结论
在这项针对老年体弱人群降压药服用时间的 RCT 中，睡前和常规护理（大多在清晨）服用降压药，在以全因死亡率为主的复合结局上无获益，在跌倒、骨折、褥疮、认知或行为问题恶化等方面也无危害。这表明，对于老年体弱人群，降压药的服用时间对其获益和风险可能影响较小 。
