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这篇研究对 5015 名美国退伍军人转移性前列腺癌（mPCa）患者进行下一代测序（NGS）。发现不同种族基因改变频率有差异，如非西班牙裔黑人在 SPOP 及免疫治疗靶点改变更多。同时明确多种基因改变与生存的关系，强调 NGS 对精准治疗的重要性。
研究背景
精准肿瘤学旨在为患者提供个性化的预后判断和治疗方案，通过识别可靶向治疗的基因改变，为患者匹配延长生命的靶向疗法。对于转移性前列腺癌（mPCa）患者，下一代测序（NGS）至关重要，它能帮助医生找到适合精准治疗的患者，国家指南也强烈推荐在这类患者中进行 NGS 检测。
前列腺癌（PCa）的发病率和预后存在明显的种族差异。非西班牙裔黑人患者死于 PCa 的可能性比非西班牙裔白人患者高约 2.5 倍。即便在近乎全民可及的退伍军人事务部（VA）医疗系统中，非西班牙裔黑人退伍军人的局限性和转移性 PCa 发病率仍高于非西班牙裔白人退伍军人，但他们在精准医学队列中的代表性不足，部分原因是该群体接受 NGS 检测的比例较低。
美国退伍军人健康管理局的国家精准肿瘤学项目（NPOP）为转移性癌症退伍军人提供 NGS 检测，这为研究不同种族 mPCa 患者基因改变率的差异提供了平台。此前未调整的分析未能明确基于自我识别种族的可操作基因改变率差异，因此需要进一步研究基因定义的可操作治疗靶点是否因种族而异，以及这些差异如何影响治疗决策和结果。
研究方法
- 研究对象：本回顾性队列研究纳入了 2019 年 1 月 23 日至 2023 年 11 月 2 日期间，经诊断为 mPCa 后接受体细胞肿瘤检测的美国退伍军人。分析数据文件于 2023 年 12 月 8 日锁定。患者自我报告种族，主要分为非西班牙裔黑人和非西班牙裔白人。排除非转移性疾病患者和组织类型未标注的患者后，最终对 5015 名 mPCa 退伍军人的测序数据进行分析。研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南，因研究规模、回顾性设计和非基因组数据的去识别化性质，豁免了知情同意。
- 基因分析：NGS 平台为 NPOP 提供短变异、拷贝数改变和重排变异的检测结果，并进行注释和致癌性分类。确定每个基因以及前列腺癌标志性致癌通路（包括错配修复（MMR）缺陷基因、免疫治疗靶点、DNA 修复通路、前列腺癌特异性聚（腺苷二磷酸 - 核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）靶点、AKT/PI3K 通路、雄激素受体（AR）信号通路、肿瘤抑制通路和其他已知可靶向通路）中基因分组的致癌改变率。为保护退伍军人隐私，影响少于 11 名患者的改变未报告。
- 统计分析：通过特定基因或基因分组中检测到的改变数量除以该基因或基因分组检测的患者总数，计算改变频率。单变量分析中，使用 Fisher 精确检验比较基于退伍军人自我识别种族和检测标本的改变频率，并采用 Benjamini 和 Hochberg 方法对 P 值进行多重检验校正，置信区间为 95%。对于非西班牙裔黑人和非西班牙裔白人退伍军人中改变频率存在显著差异的基因，进行多变量逻辑回归分析，调整的协变量包括样本类型、诊断时年龄、样本采集时年龄、初诊转移性状态、去势抵抗状态、诊断时前列腺特异性抗原（PSA）水平、Gleason 分级、军事暴露、肿瘤组织学、Charlson 合并症指数、地区贫困指数（ADI）、吸烟状况和婚姻状况。使用 Cox 比例风险回归模型评估基因改变与生存的关联，按种族分层并调整上述协变量。
研究结果
- 患者特征：纳入研究的 5015 名患者中，1784 名（35.6%）为非西班牙裔黑人，3231 名（64.4%）为非西班牙裔白人，患者诊断时的平均（SD）年龄为 67.4（9.0）岁。非西班牙裔黑人退伍军人诊断时年龄显著更小，诊断时 PSA 水平更高，报告接触橙剂的可能性更低，且居住在 ADI 更高的社区。
- 基因改变频率差异
- 未调整分析：非西班牙裔白人退伍军人在 AKT/PI3K 通路基因、AR 信号轴基因、DNA 修复基因、前列腺癌特异性 PARPi 靶点和肿瘤抑制基因的改变频率显著更高；非西班牙裔黑人退伍军人在免疫治疗靶点、MMR 缺陷基因的改变频率更高，且微卫星高度不稳定（MSI）状态更为常见。肿瘤突变负荷（TMB）状态或其他靶向治疗通路的改变在两组间无显著差异。
- 考虑分析物和组织类型的分析：肿瘤转移部位的组织比原发性肿瘤组织更易发生所有通路的改变；血浆标本与原发性肿瘤相比，更易发生 DNA 修复改变、前列腺癌特异性 PARPi 靶点改变和高 MSI 状态，但免疫治疗靶点、AKT/PI3K 通路和 AR 信号改变的可能性更低。按种族和组织类型分层分析，9 个最常改变的基因在两组中相同，但改变频率因种族而异。如 AR 轴改变在非西班牙裔白人原发性和转移性肿瘤组织样本中更易检测到，而在血浆样本中无差异；前列腺癌特异性 PARPi 靶点改变仅在非西班牙裔白人血浆样本中显著增加。
- 多变量分析：调整患者和肿瘤相关特征后，非西班牙裔黑人退伍军人在 AR 轴基因、肿瘤抑制基因、DNA 修复基因和 AKT/PI3K 通路基因的改变频率显著更低，而在 SPOP 基因和免疫治疗靶点（包括高 MSI 状态）的改变频率显著更高。
- 基因改变与生存的关系：在调整后的 Cox 比例风险模型中，肿瘤抑制基因（如 TP53 改变驱动）、免疫治疗靶点（如 MMR 缺陷和高 MSI 状态驱动）和 AR 轴改变在非西班牙裔白人退伍军人中增加死亡风险；肿瘤抑制基因（TP53 改变驱动）和 CDK12 改变在非西班牙裔黑人退伍军人中增加死亡风险。
讨论
- 免疫治疗靶点与种族差异：本研究中，非西班牙裔黑人个体免疫治疗靶点改变频率增加，这具有潜在的临床意义。高 MSI 状态不仅与对 sipuleucel-T 的完全缓解有关，也是程序性细胞死亡 1 轴抑制反应的标志物。非西班牙裔黑人男性中较高的免疫治疗靶点改变频率，可能增强肿瘤的免疫原性，从而对免疫治疗产生更有利的反应。此外，TMB 在两组间无显著差异，表明其可能不是影响两组免疫治疗反应差异的关键因素。
- AR 信号通路改变与治疗反应：非西班牙裔白人个体比非西班牙裔黑人个体更易发生 AR 信号改变，这可能导致非西班牙裔白人患者对 AR 信号抑制剂的反应性降低。同时，研究也提出非西班牙裔黑人患者中，非经典 AR 通路活性可能增加，这需要进一步研究。
- 肿瘤 DNA 来源对检测结果的影响：肿瘤 DNA 来源（原发性与转移性组织或血浆）会影响特定改变的频率，进而混淆种族间的比较。血浆样本在检测免疫治疗靶点时可能不如肿瘤组织敏感，且可能高估某些 DNA 损伤修复（DDR）基因的改变频率，这可能源于克隆性造血，尤其是老年患者。相反，一些基因（如 CDKN2A、ERBB2、PTEN、RB1 和 TMPRSS2）在血浆样本中的改变频率较低，可能是由于在游离 DNA 中识别拷贝数变异和重排存在困难。
- 与以往研究的比较：先前未调整的分析表明非西班牙裔黑人和非西班牙裔白人退伍军人中可操作改变的发生率相似，而本研究调整后的分析证实非西班牙裔黑人个体中 DDR 改变频率较低，免疫治疗靶点更频繁。对于 CDK12 改变，虽在单变量分析中两组有差异，但多变量调整后差异消失，不过它仍可能是改善非西班牙裔黑人 mPCa 患者预后的潜在靶点。
- 精准医学的重要性：精准医学驱动的方法对于利用患者特定肿瘤生物学知识、改善肿瘤治疗结果至关重要。对于非西班牙裔黑人男性，他们的 PCa 表型更具侵袭性，发病率和患病率更高。了解肿瘤抑制基因（如 TP53）等改变对生存的影响，有助于 mPCa 的管理，包括疾病监测的节奏和方式选择，以及在寡转移情况下选择转移灶定向治疗的患者。此外，本研究还倡导在精准医学研究设计中纳入历史上在临床试验中代表性不足的群体，如非西班牙裔黑人男性。
研究局限性
本研究存在一些局限性。缺乏匹配的生殖系数据，这使得血浆结果的解释更为复杂。分析首次送检的 NGS 标本可能导致部分多次送检患者出现假阴性结果，但这种情况对研究结果影响不大。研究存在生存偏倚，可能排除了最具侵袭性的 mPCa 表型。此外，VA 医疗系统服务的美国退伍军人人群的健康结果和生物学特征可能无法推广到普通人群。
研究结论
在对 5015 名接受 NGS 检测的美国 mPCa 退伍军人的回顾性队列研究中，发现多个标志性致癌通路的改变频率因种族而异，特定改变（如 CDK12、AR 轴、MMR 缺陷）与生存的关联也因种族而异。重要的是，未发现基于患者自我识别种族而不应检测的基因改变或生物标志物。精准肿瘤学能够实现治疗决策的个性化，无需依赖自我识别种族等不精确的特征。基于精准检测和治疗的方法对于个性化医疗、优化治疗结果、设计公平的临床试验以及缩小 mPCa 治疗结果的差异至关重要。
