围产期抗生素暴露如何影响早产儿呼吸健康？研究揭示关键联系

这篇研究聚焦极低出生体重（VLBW）早产儿围产期抗生素暴露与呼吸健康。通过多中心队列研究发现，围产期多次抗生素暴露与 5 - 7 岁时肺功能（FEV1）受损、哮喘发作风险增加相关，强调合理使用抗生素及早期干预的重要性。

　　

一、研究背景

动物模型显示早期抗生素暴露与阻塞性气道疾病存在联系，大规模人类观察性研究也发现产前抗生素暴露与儿童哮喘有关联。早产儿相比足月儿，因自身肺解剖结构特点、接受有创通气和吸氧、营养不足等原因，患慢性肺病风险更高。极低出生体重（VLBW）早产儿日后患慢性阻塞性肺疾病和肥胖的可能性增加，这些疾病与早期宿主微生物组紊乱有关，会影响长期健康。

尽管此前研究发现抗生素治疗与儿童后期哮喘发展存在剂量依赖关系，且早产儿抗生素暴露率高、儿童期喘息风险增加，但在这一脆弱群体中，早期抗生素暴露与阻塞性气道疾病的潜在联系尚未得到研究。同时，早产儿在医疗护理的不同阶段都可能接触抗生素，如产前孕妇因各种原因接受抗生素治疗（有时存在过度使用情况）、剖宫产手术预防性使用抗生素、VLBW 早产儿因疑似败血症在新生儿重症监护病房（NICU）接受经验性抗生素治疗。抗生素虽能救命，但会破坏微生物组（导致肠道菌群失调，减少微生物多样性和关键菌群，如双歧杆菌），进而引发败血症、脑损伤、全身持续炎症，这些都与长期肺部疾病相关。基于此，研究人员假设 VLBW 早产儿在微生物组 - 免疫共同发育的关键时期，连续的抗生素暴露会与早期学龄期不良肺功能有关。

二、研究方法

1. 研究设计与参与者：德国新生儿网络（GNN）开展的这项基于人群的多中心队列研究，于 2009 年 1 月至 2017 年 3 月在德国 58 个新生儿重症监护病房（NICU）招募 VLBW 早产儿（孕周 22 周 0 天至 36 周 6 天，出生体重 < 1500g）。研究获伦理委员会批准，参与者家长或监护人签署知情同意书，研究遵循流行病学观察性研究报告强化指南（STROBE）。
2. 数据收集与随访：收集患儿一般新生儿特征、产前产后治疗及结局数据，出院后数据送至研究中心编码分析。随机邀请部分参与 GNN 的儿童在 5 - 7 岁时进行随访检查，重点关注孕周 <28 周的个体，但不排除孕周> 28 周的个体。研究团队联系研究地点安排随访预约。
3. 检查与指标测定：使用相同仪器设备为所有儿童进行视觉筛查、听力测试和肺活量测定。家长填写关于孩子病史、当前治疗、社会背景、行为、既往疾病和一般发育的问卷，记录过去 12 个月支气管炎、喘息发作频率及再住院需求，作为次要呼吸结局。肺活量测定使用 EasyOne 肺活量计，依据欧洲相似年龄人群值记录 1 秒用力呼气量（FEV₁）和用力肺活量（FVC），并根据全球肺功能倡议标准值计算 FEV₁和 FVC 的 z 评分。FEV₁<80% 作为次要结局参数。
4. 定义与分组：分析主要终点时，仅纳入剖宫产出生的 VLBW 儿童。根据抗生素风险评分（ARS）对儿童分层，ARS 考量母亲产前抗生素治疗（分娩前 7 天内全身抗生素治疗）、剖宫产单剂量手术抗菌预防（SAP）和产后抗生素治疗。低风险组（ARS I）仅在剖宫产皮肤切开前 30 分钟接受母亲单剂量 SAP 预防；中风险组（ARS II）接受 SAP 和产后疑似感染治疗；高风险组（ARS III）接受母亲产前治疗、SAP 和产后抗生素治疗。同时定义了胎龄（GA）、小于胎龄儿（SGA）、中重度支气管肺发育不良、支气管炎或喘息风险等。
5. 统计分析：使用 SPSS 29.0 软件进行计算和数据分析，设定 I 型错误水平为 0.05，双侧 P<0.05 为有统计学意义。分析前排除不完整数据集，按 ARS 分层分析。通过线性回归模型进行趋势分析检验 ARS 与主要结局（FEV₁ z 评分）的剂量反应关系，将抗生素暴露视为有 3 个暴露水平（ARS I - III）的分类变量进行 2 次线性回归分析，调整组间差异和已知围产期混杂因素。

三、研究结果

1. 参与者临床特征：2009 年 1 月至 2017 年 3 月，共 16232 名 VLBW 参与者纳入 58 个 GNN 中心，随机抽取 3820 名（23.5%）儿童在 5 - 7 岁时随访。随访参与者与未随访者相比，中位 GA 更低（28.4 周 [IQR，26.6 - 30.3 周] vs 29.0 周 [IQR，26.7 - 30.9 周]），出生体重更低（1035g [IQR，795 - 1320g] vs 1110g [IQR，825 - 1350g]）。3109 名（81.4%）剖宫产出生的 VLBW 参与者中，292 名（9.4%）为 ARS I 组，1329 名（42.7%）为 ARS II 组，1488 名（47.9%）为 ARS III 组。ARS 各层在性别比例、产前类固醇暴露、羊膜感染综合征、SGA 等方面存在显著差异。
2. 肺功能数据缺失情况：共有 415 例肺功能数据缺失，主要原因包括 COVID - 19 大流行（不允许进行肺活量测定，占 46.3%）、儿童认知障碍无法配合（占 22.4%）、身体限制（如脑瘫、唐氏综合征等，占 15.7%）、不配合测试（占 8.4%）、测试无效（占 4.8%）、上呼吸道感染（占 1.2%）和技术问题（占 1.2%）。
3. 抗生素暴露与 FEV₁ z 评分的关系：随着 ARS 水平升高，FEV₁ z 评分显著下降。趋势分析调整后的 P 值证实了抗生素暴露 3 个风险组的剂量反应关系，即更高的抗生素暴露（ARS I - III）与更低的 FEV₁ z 评分显著相关（β，?0.27；95% CI，?0.40 至?0.13；P<0.001）。线性回归模型进一步证实，ARS 每增加一级，FEV₁ z 评分降低的风险更大。与 ARS I 相比，ARS II（风险水平 1）的 FEV₁ z 评分平均下降（β，?0.31；95% CI，?0.59 至?0.02；P = 0.03），ARS III 与 ARS II 相比（风险水平 2）同样如此（β，?0.27；95% CI：?0.46 至?0.08；P = 0.006）。
4. 次要结局：连续抗生素暴露与 FVC 降低（风险水平 2 与 FVC z 评分的关联：β，?0.23；95% CI，?0.43 至?0.03；P = 0.02）、FEV₁受损风险增加（<80% 目标值，风险水平 1：优势比 [OR]，3.40 [95% CI，1.07 - 10.90]；P = 0.04；风险水平 2：OR，1.88 [95% CI，1.17 - 3.03]；P = 0.009）以及随访前一年儿童早期哮喘发作加重（风险水平 2：OR，1.91 [95% CI，1.32 - 2.76]；P = 0.001）相关。

四、研究讨论

1. 研究发现的意义：在这一有肺部发病风险的 VLBW 人群队列研究中，观察到围产期连续抗生素暴露与早期学龄期较低的 FEV₁ z 评分有关。虽无法证明因果关系，但提示临床医生在确定抗生素治疗需求时，需平衡侵入性感染的即时健康问题和潜在长期后果。
2. 抗生素暴露的影响因素：早产常由炎症性疾病介导，会影响肺功能，同时炎症性疾病的治疗会影响微生物组 - 免疫相互作用，进而影响阻塞性气道疾病的表现。VLBW 早产儿抗生素暴露情况复杂，多数剖宫产出生会接受预防性抗生素，母亲产前使用的抗生素会影响新生儿早期微生物组建立，近一半研究队列产前通过母亲接触抗生素，超 90% 产后因感染接受治疗。目前 NICU 已实施结构化项目促进抗生素合理使用，但效果的可持续性及对新生儿结局的改善尚不明确。此外，母乳喂养可促进有益微生物组形成，改善呼吸结局。
3. 哮喘与肺功能的关联因素：围产期抗生素暴露和连续全身炎症可能增加哮喘表型风险，多种因素影响早产儿肺发育，使其肺功能较足月儿差。这些因素包括早产对肺泡和血管肺发育的干扰、早产并发症（如长时间有创通气、全身感染等）、多基因风险评分、对感染的长期易感性等。临床决策使用抗生素的情况及治疗本身都可能导致肺部发病。
4. 预防与干预措施：部分长期呼吸损害风险难以避免或改变，早期识别高危人群有助于医护人员为家长提供肺保护策略建议，如哮喘触发因素教育、避免被动吸烟、支持母乳喂养至少 6 个月、定期随访、按时接种疫苗、合理使用抗生素等。但目前在早产儿出院至学龄前期，针对性干预措施较少，未来需开展更多研究制定循证项目，优化这一脆弱群体的长期肺部健康。

五、研究局限性

本研究存在一定局限性。多中心研究设计和后勤限制导致总体中位随访率为 23.5%，各参与诊所随访率不同，可能存在选择偏倚。研究缺乏围产期抗生素治疗剂量和时长信息，无法确定因果关系，需要机制研究。此外，接受更多抗生素疗程的婴儿可能本身更脆弱、健康状况更差，存在其他混杂因素（如肠道菌群失调、药物暴露、营养生长等）影响儿童发育和呼吸结局，且研究仅纳入能进行肺功能测试的健康儿童，存在发病偏倚。

六、研究结论

本队列研究表明，VLBW 早产儿多次暴露于抗生素与早期学龄期肺功能受损和喘息风险增加有关。围产期医学诊所的抗生素管理项目有助于促进抗生素合理使用。虽然部分呼吸损害风险因素难以改变，但早期识别高危个体可进行针对性家长咨询和结构化预防策略。未来需要循证项目和预防措施组合，支持早产儿呼吸健康，优化其长期结局。