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本文聚焦卵巢癌治疗，在临床试验中，贝伐单抗（bevacizumab）联合一线（1L）化疗对 Ⅲ/Ⅳ 期上皮性卵巢癌的无进展生存期有改善，但总生存期（OS）未提升。该研究通过真实世界数据，发现联合治疗的获益可能限于高风险预后因素患者，为临床治疗提供参考。
引言
在 3 期 GOG - 0218 试验和 3 期 ICON7 试验中，对于新诊断的未完全切除的 Ⅲ 期或 Ⅳ 期上皮性卵巢癌（EOC）患者，一线（1L）化疗联合贝伐单抗（bevacizumab）及后续贝伐单抗维持治疗，相比单纯 1L 化疗，显著延长了无进展生存期（PFS） 。然而，这两项试验在总体患者人群中均未显示出总生存期（OS）的改善 。
事后分析表明，在具有高风险预后因素的患者中，添加贝伐单抗可能带来更大的益处。在 ICON7 试验的初步分析中，高风险预后因素患者（Ⅳ 期疾病或 Ⅲ 期且残留病灶 > 1cm）接受联合治疗的 PFS 获益更大；更新分析中，这种获益依然存在，且 OS 也有显著改善 。GOG - 0218 试验也有类似发现，Ⅳ 期患者添加贝伐单抗有 OS 获益 。
由于自 GOG - 0218 和 ICON7 试验开展 10 多年来，治疗格局发生了显著变化，聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂已获批用于新诊断晚期 EOC 的 1L 维持（1LM）治疗。因此，需要当代真实世界数据来明确哪些患者最能从贝伐单抗治疗中获益。本 BEV1L 研究旨在描述接受含或不含贝伐单抗的 1L 铂类化疗的 EOC 患者的人口统计学和临床特征，并评估在有和无高风险预后因素的患者中，添加贝伐单抗对 1L 铂类化疗的真实世界临床结局的影响。
材料和方法
BEV1L 是一项回顾性观察研究，使用了 Flatiron Health 的电子健康记录（EHR）衍生的去识别数据库中的数据。该数据库包含美国全国范围内约 280 家癌症诊所的数据，代表了约 800 个主要基于社区的护理站点。研究数据经过新英格兰机构审查委员会和哥白尼集团独立审查委员会的审查和批准。
研究纳入了 2016 年 1 月 1 日及以后诊断为卵巢癌（OC）的女性患者，基于国际疾病分类（ICD）代码确定，并通过非结构化数据处理确认诊断。纳入标准还包括初始诊断时年龄≥18 岁、上皮组织学证据、Ⅲ 期或 Ⅳ 期疾病，且接受了 2017 年 1 月 1 日至 2023 年 5 月 31 日期间开始的 1L 铂类化疗方案（含或不含贝伐单抗）。排除标准为初次或间隔细胞减灭术后残留疾病状态未知，以及接受 1L 或二线 PARP 抑制剂单药非维持治疗的患者。
患者根据 1L 化疗方案中贝伐单抗的使用情况分为治疗组，并根据高风险预后因素（Ⅳ 期疾病、Ⅲ 期疾病且有可见残留疾病或无手术记录）的存在与否进行分层。索引日期定义为 1L 化疗（含或不含贝伐单抗）的开始日期，随访从索引日期开始，直至死亡、最后一次 EHR 活动或研究结束（2023 年 8 月 31 日），以先发生者为准。
使用描述性统计方法总结治疗组和风险分层的人口统计学和临床特征。采用 Kaplan - Meier 方法估计未调整的中位真实世界结局，包括真实世界至下次治疗时间（rwTTNT，作为 PFS 的替代指标）和真实世界总生存期（rwOS）。使用对数秩检验评估不同分层之间 rwTTNT 和 rwOS 的差异。通过单变量和多变量 Cox 比例风险模型研究患者人口统计学和临床特征与 1L 治疗组之间的关联，多变量模型中的变量基于单变量分析结果和临床专业知识选择。所有检验采用双侧显著性水平 α = 0.05，使用 R 版本 4.1.3 进行分析。
结果
在 7757 例诊断为 OC 的患者中，1752 例符合所有 eligibility criteria 并被纳入本研究。纳入患者的中位年龄为 68（60 - 75）岁，中位随访时间为 18.5（8.0 - 36.6）个月。总体上，1240 例患者（70.8%）接受 1L 化疗，512 例（29.2%）接受 1L 化疗加贝伐单抗。在 1208 例具有高风险预后因素的患者中，826 例（68.4%）接受 1L 化疗，382 例（31.6%）接受 1L 化疗加贝伐单抗。
不同风险分层和治疗组的患者基线人口统计学和临床特征存在差异。无高风险预后因素的患者中位年龄低于有高风险预后因素的患者。接受 1L 化疗加贝伐单抗的患者在 2020 - 2023 年开始 1L 治疗的比例更高。接受 1L 化疗加贝伐单抗的患者接受 1LM 治疗的频率更高，且最常用的 1LM 治疗方案为含贝伐单抗的方案；而接受 1L 化疗的患者最常用的 1LM 治疗方案为 PARP 抑制剂单药治疗。
在具有高风险预后因素的患者中，接受 1L 化疗加贝伐单抗的患者的 rwTTNT 显著长于接受 1L 化疗的患者（13.6 [95% CI，12.7 - 15.9] 个月 vs 11.7 [95% CI，10.6 - 12.6] 个月；HR，0.85 [95% CI，0.73 - 0.99]；p = 0.03） 。无高风险预后因素的患者中，两组 rwTTNT 差异不显著（21.4 [95% CI，17.3 - 24.4] 个月 vs 20.7 [95% CI，18.8 - 24.1] 个月；HR，1.07 [95% CI，0.82 - 1.39]；p = 0.62） 。
对于高风险预后因素患者，接受 1L 化疗加贝伐单抗的患者 rwOS 数值上长于接受 1L 化疗的患者，但差异未达到统计学意义（31.1 [95% CI，27.7 - 37.5] 个月 vs 27.4 [25.1 - 31.2] 个月；HR，0.84 [95% CI，0.70 - 1.00]；p = 0.052） 。无高风险预后因素的患者中，两组 rwOS 差异不显著（61.4 [95% CI，48.3 - 未达到] 个月 vs 63.2 [95% CI，55.1 - 未达到] 个月；HR，1.03 [95% CI，0.68 - 1.55]；p = 0.90） 。
多变量 Cox 比例风险模型调整潜在混杂因素后，高风险预后因素患者中，添加贝伐单抗有延长 rwTTNT 的趋势，但未达到统计学意义（HR，0.86 [95% CI，0.74 - 1.01]；p = 0.06） 。对于 rwOS，添加贝伐单抗与降低 19% 的死亡风险相关（HR，0.81 [95% CI，0.67 - 0.98]；p = 0.03） 。无高风险预后因素的患者中，添加贝伐单抗与 rwTTNT 或 rwOS 的改善均无关（rwTTNT HR，1.08 [95% CI，0.82 - 1.42]；p = 0.6；rwOS HR，1.05 [95% CI，0.68 - 1.63]；p = 0.8） 。
讨论
本回顾性观察研究结果表明，在真实世界中，1L 化疗方案中添加贝伐单抗的获益可能仅限于具有高风险预后因素的患者，这一结论得到了未调整的 Kaplan - Meier 中位估计和多变量 Cox 比例风险模型的支持。约 25% 接受 1L 化疗加贝伐单抗的患者无高风险预后因素，这些患者似乎并未从添加贝伐单抗中获益。
本研究结果支持 ICON7 和 GOG - 0218 试验的类似发现。例如，本研究中 Kaplan - Meier 曲线显示，添加贝伐单抗的获益随时间减弱，与 ICON7 试验中 PFS 的 Kaplan - Meier 曲线交叉现象一致 。本研究对高风险预后因素的定义与上述试验相似，且无高风险预后因素患者的 rwTTNT 和 rwOS 数值更长，与上述试验事后分析结果总体相符 。
自 GOG - 0218 和 ICON7 试验开展以来，1LM 治疗已被证明可延长 PFS，晚期 OC 的标准治疗已发展为包括 PARP 抑制剂的 1LM 治疗。本研究中，不到 40% 的患者接受了 1LM 治疗，且治疗模式可能无法反映 PARP 抑制剂获批近 5 年后的当前情况。尽管 1LM 治疗的可及性增加，但无高风险预后因素的患者添加贝伐单抗仍未显示出 rwTTNT 或 rwOS 的获益。
本研究存在一些局限性。数据库主要来自社区肿瘤中心，仅包含美国患者，结果可能无法推广到学术中心或美国以外的患者。数据因临床管理目的收集，可能存在缺失或不完整的情况，部分患者可能因寻求其他医疗服务或失访导致数据缺失。例如，近 30% 的患者无手术证据，近 20% 的患者 BRCA 和 HRD 生物标志物状态数据缺失。此外，研究未纳入合并症状态等变量，死亡日期数据精度有限，研究期间还包括 COVID - 19 大流行，可能影响患者护理，但考虑到患者疾病严重程度，影响可能较小。
结论
本研究为晚期 EOC 患者在真实世界中使用贝伐单抗联合 1L 化疗提供了当代证据。在 1LM 治疗可用的情况下，本研究结果与 ICON7 和 GOG - 0218 试验一致，表明添加贝伐单抗的临床获益可能主要限于高风险预后因素的患者。未来需要进一步明确为何贝伐单抗在特定患者亚组中能提供更大的临床获益。
